冠心病與血脂異常的認識進展

王彥琦，張培影

冠心病與血脂異常的認識進展

王彥琦，張培影

血脂異常是冠心病重要和獨立的危險因素，越來越多的心血管專家通過藥物或非藥物方法糾正血脂異常，以預防和逆轉動脈粥樣硬化病變的發生與發展，降低冠心病的發病率及死亡率。然而，經過以目前臨床證據為指導的標準治療后，心血管剩留風險依然存在，如何進一步調節血脂以預防、阻斷或逆轉動脈粥樣硬化病變的發生與發展，使心血管風險進一步降低，需要更深入的研究、探討。

冠心病；血脂異常；心血管剩留風險；綜述

《中國心血管病報告2012》公布我國心血管病患病率處于持續上升態勢，心血管疾病已經成為男性和女性人群的第一位死亡原因[1]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是心血管疾病最常見的類型，其危險因素包括性別、年齡、血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、遺傳因素等，最重要的是血脂異常。經過以目前臨床證據為指導的標準治療后，心血管疾病危險因素的綜合控制取得了顯著成效，但患者仍然存在發生大血管、微血管事件的風險，即心血管剩留風險。心血管剩留風險與諸多因素有關，最常見的是與以高甘油三酯(TG)、低高密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)為特征的血脂異常有關，即血脂相關性心血管剩留風險[2]。因此，如何通過調節血脂異常降低心血管剩留風險需要更深入的研究。現將血脂異常與冠心病的認識進展綜述如下。

1 冠心病與血脂異常的關系

1．1 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 冠心病病理基礎是動脈粥樣硬化，而LDL-C是動脈粥樣硬化斑塊形成的重要病理基礎[3]。血脂紊亂會損傷內皮功能，內皮功能受損后，LDL-C被血管內皮下的吞噬細胞攝取，并經氧化修飾成氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)。Ox-LDL容易沉積在血管壁上，能促進粥樣斑塊的形成，引起動脈粥樣硬化病變。大量試驗證實LDL-C是評估血脂異常患者心血管病風險的有效臨床指標。Baigent等[4]對過去20年共納入170 000 例患者的26項隨機臨床試驗結果分析顯示，他汀能有效降低LDL-C水平，且每降低LDL-C 1．0 mmol/L可減少21%的主要心血管事件概率。然而，2011年美國心臟病年會上，SATURN研究證實[5]，他汀類藥物的強化治療雖然達到了既往任何試驗所未觀察到的大比例斑塊逆轉，但仍有近1/3的患者斑塊繼續進展，進一步降低LDL-C帶來的剩余風險極其有限。歐美心血管專家更是提出“強化他汀時代的剩余風險”這一學說。

盡管LDL-C評價血脂異常患者心血管風險有一定局限性，但不能否定其在動脈粥樣硬化病變過程中的重要地位。2012 年美國內分泌醫師協會(AACE)制定的《血脂異常與動脈粥樣硬化預防管理指南》仍強調降低LDL-C的重要性。只有嚴格控制LDL-C水平，才能有效降低冠心病的發病率及死亡率。

1．2 三酰甘油 TG的增高是心血管剩留風險的重要組分。循環中升高的TG實際上反映的是體內富含TG脂蛋白(TRL)及其殘粒濃度的增高，如極低密度脂蛋白(VLDL)和VLDL殘粒、乳糜微粒(CM)和CM殘粒的增加。升高的TG可通過脂質交換引起高密度脂蛋白(HDL-C)降低、小而密脂蛋白膽固醇LDL-C(sLDL-C)升高，還可生成富含膽固醇酯的殘粒，sLDL-C是致動脈粥樣硬化的重要因素，并有促粥樣硬化斑塊破裂的作用。富含TG的極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL)顆粒可順序性地引起血管內皮功能障礙和過氧化，其水平與纖溶酶原激活物抑制劑-1( PAI-1) 活性呈正相關，而后者又與MI等大血管風險相關[6]。

TG在心血管疾病的風險評估中具有重要價值，提高對TG的認識，有助于控制心血管的危險因素，進一步降低心血管剩留風險[7]。

1．3 高密度脂蛋白膽固醇 張玉美等[8]對6 419例冠心病患者進行統計學分析顯示，HDL-C隨著病變支數和病變程度( 冠狀動脈病變Gensini 積分) 的增加而降低，呈明顯的負相關(P<0．001) 。Jafri等[9]對過去20項隨機對照試驗結果分析發現，HDL-C水平與心血管事件風險呈明顯負相關，且這種關系獨立于LDL-C、他汀藥物使用的效力、年齡、高血壓、糖尿病，及是否吸煙等而持續存在。 大量研究發現HDL-C是心血管事件風險的強預測因子，HDL-C水平降低與LDL-C水平升高對動脈粥樣硬化性心血管病同樣危險。Hausenloy等[10]復習大量資料后認為，HDL-C水平過低(HDL-C<1．03 mmol/L) 是心血管疾病的獨立危險因素，通過藥物或生活方式等治療升高HDL-C水平是逆轉動脈硬化斑塊的主要治療方法，同時可使心血管疾病風險進一步降低。

1．4 非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C) non-HDL-C是通過TC減去HDL-C所得的數值。與LDL-C相比，non-HDL-C可以代表所有致動脈粥樣硬化脂蛋白，包括LDL-C、VLDL-C、中間密度脂蛋白(IDL-C)和CM。2011年ESC/EAS指南提出non-HDL-C為應考慮的調脂目標。任潔等[11]應用Cox比例風險模型，對中國多省市心血管病危險因素隊列中35歲～64歲基線無心血管疾病的29 937名研究，對象基線non-HDL-C水平和12年間急性冠心病事件、缺血性卒中、出血性卒中和缺血性心血管事件發病危險進行分析，證實non-HDL-C增高可增加急性冠心病事件、缺血性卒中、出血性卒中和缺血性心血管事件發病風險。證實non-HDL-C作為次要血脂管理目標同樣適用于我國成人血脂管理。

1．5 超敏C反應蛋白(hs-CRP) 近年來研究認為，局部或非局部的炎癥均可促進動脈粥樣硬化發生、發展，hs-CRP是炎癥的敏感指標，也是一種敏感的冠心病預測因子。冠心病患者hs-CRP水平升高，可以預測心血管事件的發生，且與冠心病嚴重程度相關[12]。陳家堅等[13]對高脂血癥患者血清hs-CRP與血脂水平進行相關分析發現，LDL-C水平可影響hs-CRP水平，同時炎癥可影響脂質代謝，導致HDL-C降低，TG、TC、LDL-C升高。hs-CRP與血脂聯合檢測對動脈粥樣硬化、冠心病的診斷、治療及預后判斷有重要價值。

2 血脂異常的干預措施

2．1 非藥物治療 主要為飲食控制和治療性生活方式的調節。治療性生活方式的調節包括適量的運動鍛煉，防治超重和肥胖，戒煙和減少飲酒。

2．2 西醫藥物治療 他汀調脂是防治冠心病的基石，但單一他汀類藥物為主的調脂方案并不能完全解決心血管剩留風險，為了提高降脂療效，降低不良反應，不同降脂藥物聯合應用可能是一個較好的選擇，常與他汀聯合應用的藥物有：①貝特類藥物，是一種過氧化物酶增生體活化受體α(PPARα)激動劑。通過激動PPARα，刺激脂蛋白脂酶(LPL)基因的表達，增強LPL的脂解活性，降低血漿TG水平，并減少膽固醇酯轉運蛋白(CETP)介導的脂質交換作用，降低血漿小而密LDL水平。貝特類藥物還可以增加HDL-C水平，促進膽固醇的逆轉運。此外，還具有抗炎、改善內皮功能、改善胰島素抵抗等作用[2]。2011 年發表的薈萃分析[14]匯總了6項大型臨床研究的數據，結果顯示，與安慰劑相比，貝特類藥物在7 398例高TG血癥患者中減少血管事件風險25%；在15 303 例低 HDL-C患者中減少血管事件16%；在5 068例高TG合并低HDL-C 患者中減少血管事件風險達 29%。貝特類與他汀類藥物聯合應用可降低LDL-C和TG水平及升高HDL-C水平，被證明可明顯的降低微血管剩留風險。②煙酸，煙酸屬B族維生素，當用量超過作為維生素作用的計量時，有明顯降脂作用，但作用機制尚不十分明確。然而，2013 年美國心臟病學會(ACC)年會上公布的HPS2-THRIVE 研究，通過對25 673 例有心血管病史患者中使用緩釋煙酸/拉羅皮蘭的隨機安慰劑對照試驗結果顯示[15]，在基于他汀降低LDL-C效果良好的患者中，添加緩釋煙酸/拉羅皮蘭對改善主要心血管事件的主要終點沒有顯著獲益，相反，皮膚損害(瘙癢、皮疹、潮紅等)、消化道不良反應、肝損害、肌病、糖尿病、感染等不良反應的發生率顯著增加，其中的1萬余例中國患者出現心肌病的風險高于歐洲患者4倍之多。該研究證實在他汀基礎上加用煙酸并不能降低血脂相關性心血管剩留風險。③ω-3脂肪酸，ω-3脂肪酸通過調節VLDL和乳糜微粒代謝降低血TG水平，并有輕度升高HDL-C水平的作用，其效果與使用的劑量及基礎TG水平有關。當血TG正常時該制劑幾乎沒有降脂作用，若血TG>2．26 mmol/L(200 mg/dL)，應用ω-3脂肪酸(4 g/d)治療可使TC降低30%。

3 展 望

血脂異常是心血管疾病的重要危險因素，重視血脂異常的干預，強化心血管疾病防治是目前的重大任務之一。當單用他汀降脂效果不良，加大劑量也效果不佳時，考慮藥物的安全性及有效性，可加用其他藥物調節血脂。但臨床調節血脂治療需要考慮更多的因素，究竟如何制訂合理的調脂策略，趨利避害，真正實現療效達標，最大限度地降低心血管風險，需要更深入的研究與探討。相信在未來更多的循證醫學的支持下，對冠心病與血脂異常的認識會更加明確，以更好的優化血脂，降低心血管剩留風險。

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(本文編輯 王雅潔)

江蘇省徐州市中心醫院(江蘇徐州221000)E-mail：1014827912@qq．com

張培影，E-mail：1014827912@qq．com

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