Hoffmann綜合征1例臨床及病理分析

Hoffmann綜合征1例臨床及病理分析

范劍劍1，張金2，李晉娜1，郭軍紅2

關鍵詞：甲狀腺功能減退性肌病；Hoffmann綜合征；肌肉病理；嗜堿性結構

甲狀腺激素為人體細胞及組織器官代謝所必需，各種原因導致的低甲狀腺激素血癥或甲狀腺激素抵抗可以引起隱秘起病的全身系統肌強直的肥大性肌病(發生于成人稱為Hoffmann綜合征、兒童稱為Debre-Kocker-Semelaigne綜合征)、多發性肌炎樣綜合征、不伴肌強直的肥大性肌病、不伴肌肥大的肌強直以及肌萎縮[1]。同時存在肌肉痛性痙攣、肌肥大和肌強直的病人稱為Hoffmann綜合征，臨床較為少見。本研究報道1例以四肢肌肉疼痛(運動后為著)為主要表現的Hoffmann綜合征病人，對其臨床及病理進行分析。

1資料

病人，男，60歲，因四肢肌肉疼痛7年～8年，加重半年收住我科。自2007年6月左右，無明顯誘因出現四肢肌肉疼痛，以活動后明顯，無肢體無力、麻木，關節腫痛、發熱等，未診治，近半年來肌痛癥狀加重。現因肌肉疼痛不愿行走，走路時以腳內側著地，步基寬，步伐小，移動緩慢。病人既往體健，亦無家族史。入院查體：理解力、反應力可，表情淡漠，甲狀腺無腫大，未聞及血管雜音，雙手背及雙足背皮膚干燥、粗糙，雙下肢脛前黏液性水腫，專科查體：顱神經檢查未見異常，右上肢肱二頭肌肥大，四肢肌張力適中，肌力5級，四肢肌肉有壓痛，脛前黏液性水腫，四肢腱反射(+)，雙巴氏征(-)。實驗室檢查：游離三碘甲狀原氨酸(FT3)<0.4 pmol/L，游離甲狀腺素(FT4)<0.3 pmol/L，促甲狀腺素(TSH)>100 μIU/L，甲狀腺球蛋白抗體(A-TG)579.4 IU/L，甲狀腺過氧化物酶抗體(A-TPO)418.8 IU/L，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)42 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)114 U/L，血清肌酸激酶(CK)2 814 U/L，血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)45 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)662 U/L。輔助檢查：甲狀腺超聲顯示，甲狀腺及雙頸部淋巴結未見明顯異常；四肢肌電圖顯示，四肢周圍神經源性損害(感覺纖維受損)。

2014年7月10日病人行右股四頭肌活體組織檢查，冰凍酶組織化學染色，常規進行蘇木精-伊紅(HE)、改良Gomori三色(MGT)、四氮唑還原酶(NADH)、琥珀酸脫氫酶(SDH)、細胞色素氧化酶(COX)、油紅(Oil red)、腺苷三磷酸酶(ATPase)、糖原(PAS)染色。HE&MGT，可見細胞大小不等，少量成角肌纖維、肥大肌纖維，絕大多數肌細胞內可見形狀不規復榮通脈膠囊治療糖尿病周圍神經病變療效觀察則的嗜堿性均質樣團塊(性質不明)，與胞漿結構分隔清晰，偶見肌漿塊，肌細胞核數目略增加，可見大量中心核；三磷酸腺苷(ATP)，Ⅱ型肌纖維萎縮，Ⅰ型肌纖維優勢；在NADH、SDH、COX染色上可見肌原纖維網排列紊亂，呈蟲蝕樣；可見糖原不均勻聚集。根據病人臨床表現、肌肉病理結果及生化檢查，考慮甲狀腺功能減退性肌病，Hoffmann綜合征。

作者單位：1.山西醫科大學(太原 030001)；2.山西醫科大學第一醫院

2討論

甲狀腺功能減退性肌病多發生于慢性甲狀腺功能減低的病人，發病率為30%～80%，男女發病率為1∶10，平均發病年齡57歲。多以肩胛帶肌、骨盆肌等近端肌無力為首發表現，隨著病情發展肌無力可累及遠端肌肉，但癥狀較近端輕，亦有關于呼吸肌受累的報道[2]，還常伴有肌肉酸痛、肌痙攣、肌肥大或萎縮等。癥狀于運動和寒冷中明顯，有的病人以運動后肌痛作為唯一的癥狀[3]。約1/3甲狀腺功能減退性肌病病人伴有黏液性水腫。

Hoffmann綜合征是甲狀腺功能減退性肌病中的一種特殊的表現類型，臨床較為少見，其特征性表現為肌肥大和肌強直。肌肉肥大常累及全身四肢，病人呈運動員體型，也可僅表現為腓腸肌、股四頭肌、前臂肌或顳肌等局部肌肥大[1，4]。肌肥大原因一直存在爭議，目前普遍認為其與肌肉結締組織增加，1型肌纖維肥大和(或)2型肌纖維缺失程度相關[5]，但亦有病例報道中病人肌纖維直徑及數目正常，結締組織也沒有增多[6]。甲狀腺功能減退性肌強直為假性肌強直，肌電圖并不顯示肌強直電位，其機制與甲狀腺功能減低，肌質網回收鈣離子和細肌絲與粗肌絲間松解速度減慢有關，再加上肌肉有水腫傾向，導致肌肉收縮和舒張均減慢[7]。有兩種表現形式：肌僵硬(受累肌肉觸之堅硬，動作緩慢，如緊握拳頭后手指不能迅速松開，深腱反射遲緩)和活動后局部肌球形成[1]。深腱反射遲緩是較特異的體征，約80%的病例中可見，但由于腱反射松弛時間以毫秒計算，憑肉眼難以判斷有無延遲。

肌酸激酶是診斷肌病的一個很好的生物學指標，但其升高的病理生理學機制仍不明確，可能與可逆性的肝糖原分解障礙，細胞損害和(或)CK清除障礙有關。在甲狀腺功能減退性肌病中CK也較敏感，即使臨床表現輕微的甲狀腺肌病也有CK水平的升高。國外的一項研究表明，60%的甲狀腺肌病病人CK水平升高，30%的病人CK水平為正常值上線，10%的病人CK水平正常。CK值升高可達正常值10倍以上。但是對于甲狀腺功能減低的病人，不論其有無肌病，其CK水平也可增高，因此不能根據CK水平升高而認為合并有肌病，需結合肌肉癥狀、相關生化檢查、肌電圖等綜合考慮[8]。此外，CK升高水平與甲狀腺功能減退有相關性，但沒有臨床證據表明CK升高水平與肌病病情嚴重程度相關[9]。經甲狀腺激素替代治療后，CK水平可很快恢復至正常水平。此外，甲狀腺功能減退性肌病病人也有其他肌酶的升高，如LDH、AST、ALT等。

肌電圖檢查可正常，異常者通常表現為肌源性損害的特征，亦可合并周圍神經損害：動作電位凌亂，多相波增多，無強直電位，重復電刺激可出現波幅衰減現象，特別是中頻電刺激時。

甲狀腺功能減退性肌病病人肌肉病理表現無特異性，多表現為中心核增加，肌纖維大小不一，Ⅰ型肌纖維優勢，Ⅱ型肌纖維萎縮和(或)丟失，可有糖原沉積、肌纖維變性、壞死和再生，肌原纖維網紊亂，酶活性局灶性弱或缺失等。肌纖維形態改變不是甲狀腺功能減退性肌病病理診斷所必需，Ⅰ型肌纖維優勢，Ⅱ型肌纖維萎縮和(或)丟缺失可以同時也可分別存在于不同的甲狀腺功能減退性肌病病人中[6]。本例病人肌肉病理光鏡下可見少量肥大肌纖維、成角萎縮肌纖維散在分布，Ⅰ型肌纖維優勢明顯，Ⅱ型肌纖維萎縮，在NADH、SDH、COX染色上可見肌原纖維網排列紊亂，亦蟲蝕樣。其一般病理表現同以往所報道甲狀腺功能減退性肌病病人病理表現相同。除上述非特異性病理改變外，少數甲狀腺功能減退性肌病光鏡下還可出現一些特殊結構。Ono等[6]首先報道了1例甲狀腺功能減退性肌病病人，其骨骼肌病理可見“類軸空樣”結構，該結構均位于Ⅰ型肌纖維胞漿或周邊，ATPase及PAS染色呈強染，HE及MGT染色表現為淡染。經甲狀腺激素替代治療后該“類軸空樣”結構消失。后陸續有“類軸空樣”結構的甲狀腺功能減退性肌病病例報告出現[10，11]，經研究后發現“類軸空樣”結構由結蛋白過度表達導致[11]。

另一特殊病理表現為肌纖維中存在嗜堿性物質。Khang-Loon[12]報道了2例肌纖維中出現嗜堿性結構的甲狀腺功能減退性肌病病人。該結構特點為：主要出現在肌-腱連接附近的肌纖維中，且只在Ⅰ型肌纖維出現；對ATPase染色無反應；位于肌漿內或細胞周邊，形狀不規則，與周邊分界清楚。電鏡下嗜堿性結構為包含原纖維蛋白(fibrillary)和顆粒狀物質的線粒體、小囊泡及致密體組成，經高碘酸鹽-硫卡巴肼-蛋白銀(PA-TCH-SP)染色發現原纖維蛋白和顆粒狀物質強染，所以考慮其為多糖。嗜堿性物質主要累及Ⅰ型肌纖維可能與甲狀腺功能減退病人存在糖代謝損害有關，而Ⅰ型肌纖維糖代謝所需酶含量較Ⅱ型肌纖維少，糖代謝損害時多糖易在Ⅰ型肌纖維累及，因此Ⅰ型肌纖維更易受累。本例病人骨骼肌病理可見Ⅱ型肌纖維萎縮，Ⅰ型肌纖維優勢少量成角肌纖維外，還可見肌原纖維網排列紊亂，呈蟲蝕樣以及糖原不均勻聚集。最大特點為絕大多數Ⅰ型肌細胞內可見形狀不規則的嗜堿性均質樣團塊。該嗜堿性物質在HE及MGT染色中呈強染，因此可排除“類軸空樣”物質的可能。本例報道中嗜堿性物質也只存在于Ⅰ型肌纖維中，其ATPase染色中病理表現與Khang-Loon所報道病例中嗜堿性物質相似。本例報道未行電鏡檢查，因此不能明確兩者為同一物質，但綜合以上所述及甲狀腺功能減退病人代謝特點認為，本病例中嗜堿性物質為多糖可能性大。本病例中嗜堿性物質相較于 Khang-Loon所描述2例病人分布更廣泛(不僅局限于肌-腱連接附近的肌纖維中)，考慮其與本例病人甲狀腺激素嚴重缺乏有關，Khang-Loon所報道病例與本例病人病程相近，報道中2例病人FT4分別為13 pmol/L和23.4 pmol/L，本例病人FT4<0.3 pmol/L。

甲狀腺功能減退性肌病病人經甲狀腺激素替代治療后，內科癥狀和神經系統損害癥狀可隨之改善或消失。但骨骼肌形態及Ⅰ型、Ⅱ型肌纖維比例的恢復與其損害程度相關，損害越嚴重，恢復越緩慢[13]。本例病人經左甲狀腺素鈉片 50 μg 治療后，肌痛、畏寒、易疲勞癥狀很快緩解。但經甲狀腺激素替代治療后嗜堿性物質數量是否較治療前減少或消失需對病人隨訪后明確。

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(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-08-11)

通訊作者：郭軍紅，E-mail：neuroguo@163.com

中圖分類號：R581.2R259

文獻標識碼：C

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2015．18．040

文章編號：1672-1349(2015)18-2137-02