TPP框架協議草簽背景下談我國新藥審批制度改革

高雅，王超

·講座·

TPP框架協議草簽背景下談我國新藥審批制度改革

高雅*，王超*

編者按

近年，知識產權，特別是專利在促進我國醫藥生物技術研發和產業發展中的作用越來越大。隨著我國國家知識產權戰略的逐步推進，醫藥企業實現由仿制向自主創新的模式轉變將成為大勢所趨。為了能及時有效地保護科研人員的智力成果，申請專利是最佳選擇。為了幫助廣大醫藥工作者進一步了解醫藥及生物領域知識產權保護的政策和法律法規，提高發明專利申請文件的質量，了解專利局的審查實踐，更好地做好專利申請工作。我刊特邀了國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心相關專家撰寫了系列講座，希望能夠對醫藥企業，科研院所的相關工作人員提供一定的幫助。

“跨太平洋戰略經濟伙伴協定”（TPP）于 2015年10月5日取得實質性突破，美國、日本和其他 10 個泛太平洋國家在亞特蘭大召開的部長級會議中達成框架協議，該協議旨在消除協議國家間從汽車到大米在內的廣大商貿產品的貿易壁壘，協議的全文由成員國新西蘭在北京時間11月5日率先在其政府網站上公布。其中，知識產權保護規則的談判是 TPP 框架協議商討的重要部分，本文以 TPP協議關于藥品專利保護和新藥審批相關進展為契機，比較中國和美國在新藥審批制度方面的種種差異，通過全面深入的比較研究，為我國正在進行中的新藥審批制度改革提出建議。

近年來，美國一直不遺余力地推動 TPP 框架協議的磋商和簽署，試圖進一步構建以美國為主導，按照美國“游戲規則”運行的所謂自由貿易體系。TPP 協議最初是由新西蘭、新加坡、智利和文萊四個國家發起的一項多邊自由貿易協定，經過成員的逐步擴充，目前形成了以美國主導，日本、加拿大、澳大利亞、墨西哥、越南、秘魯、馬來西亞等 12 個成員國參與，涵蓋全球 40% 的經濟產出的龐大成員國體系，談判至今已經進行了 5年多，該體系設置了較高的貿易標準以及更加嚴格的知識產權保護力度，其中，知識產權保護規則的談判是 TPP 框架協議磋商的最重要的部分之一，如果 TPP 協議最終正式簽署，其中關于知識產權尤其是新藥保護的相關條款將對世界生物醫藥行業具有重大的影響，雖然對于我國而言，目前加入 TPP 貿易體系的條件并不成熟，但是我們需要充分了解美國制定的這一全新的貿易體系，深入分析它對我國醫藥行業的影響，做到知己知彼，百戰不殆。

TPP 協議的全文共有 30 章，2000 多頁，其中與知識產權直接相關的章節長達 74 頁，通過目前公開 TPP 框架協議全文關于知識產權保護的條款來看，TPP 協議在以下方面進行了調整性規定：①新藥專利期的合理化調整。美國為了保證合約的順利簽署，在生物制劑專利保護期方面進行了一定的讓步，沒有堅持其對生物制劑最長 12年保護期的要求，協議最終規定各成員國在一種新藥被批準銷售后，至少 5年內禁止他人開發仿制藥。對于生物制劑的保護則提供了可選擇的最長 8年的保護期［1］；②TPP 協議制定了更為嚴格的新藥以及化學制劑數據保護規范，例如，其對新藥研發的相關數據提供了至少 5年專有保護，相關數據包括大量的臨床前和臨床試驗數據，這些數據可以證明新的治療方法安全有效。想要獲得審批的生物仿制藥公司需要提供自己的臨床前和臨床試驗數據以證明安全和效能，或者可以等數據保護期結束，利用創新者在簡化審批中事先批準的數據，因此，制定更嚴格的數據保護使得仿冒商無法更快地使用現有的臨床數據授予仿制藥以市場準入。對于農業相關的化學試劑，TPP 協議提供了更為嚴格的 10年的相關數據的專有保護，這對發展中國家仿制農業化學試劑并進入成員國市場設置了更嚴格的障礙；③“對任何已知產品的新的用途或新的使用方法”提供專利保護，使得跨國藥企基于現有專利產品通過微小的“創新”，不斷產生衍生藥物，形成事實上的專利永續狀態，對市場進行永續霸占。由于跨國藥企創新藥專利期的延伸，創新藥與衍生藥的專利永續霸占以及仿制藥臨床數據受限，增加了發展中國家以及欠發達國家的醫保負擔。此外，為了遏制某些國家在 PCT 專利審批時的拖沓行為，TPP 協議還特別規定，對于非申請人過錯導致的專利審批拖延超過 5年（以申請文件遞交日起算）或超過 3年（以申請人要求專利進入實質審查之日起算），成員國需要延長保護期以補償申請人由于其不合理拖延造成的損失。這項規定通過縮短專利審批時間，有效地延長了專利的事實保護期。

針對國內而言，為了更好地應對知識產權規則以及藥物專利保護的全球性規范化、嚴格化的大趨勢，我國需要更加重視創新藥的研發、提高創新類新藥審批效率、加快與國際接軌，只有這樣才能在未來的 TPP 框架下占領屬于我國醫藥產業的一席之地，下面我們通過對比中國和美國在新藥審批制度中的異同以及目前的創新現狀，提出我國在新藥審批制度改革中需要注意的相關問題以及若干建議。

1 美國創新藥物審批程序

美國具有全世界最嚴格的新藥審批制度，從統計數據來看，一種研制的新藥從實驗室到消費者平均需要花費 10～15年的時間，均值投入為 8 億美金，失敗率極大，平均每篩選 5000～10 000 種化合物才能獲得一種新藥。以羅氏研發銀杏內酯為例，研發總成本為 66.145 億元人民幣、需花費 7 000 874 個小時、進行 6587 次實驗、423 個研究者參與研發，最后得到藥物銀杏內酯，這樣的研發成本和耗費的時間是絕大多數企業無法承受的。根據權威數據，美國創造了世界上 60%～70% 的新藥，而我國 97% 為仿制藥。由此可見，嚴格的審批制度并沒有扼殺新藥的誕生，反而通過早期介入藥品研發以及規范研發流程催生了眾多經得起市場和消費者檢驗的創新藥品。因此，我們有必要深入了解美國的新藥審批和評價體系的構成和運行情況。

在美國，一般而言，從一個實驗室發現的新化合物發展成為一個治療疾病的藥物，需要經過如下開發階段：臨床前研究（一般 2～10年）——臨床前試驗（一般 3～6年）——新藥臨床研究申請—— I 期臨床試驗—— II 期臨床試驗—— III 期臨床試驗——新藥申請——批準上市。下面對上述流程中涉及審批的部分進行簡單介紹。

1.1 新藥臨床研究申請

當一個化合物通過了臨床前試驗后，就可以向 FDA 提交新藥臨床研究申請，以便可以將該化合物應用于人體試驗以及開始后續研究。如果在提交申請后 30 d 內 FDA 沒有駁回申請，那么該新藥臨床研究申請即被視為有效，表示FDA 認可相關廠商可以開始著手進行人體試驗的相關研究。新藥臨床研究申請需要提供先前試驗的詳細材料：計劃將在什么地方，由誰以及如何進行臨床試驗的全面說明；新化合物的結構；投藥方式；動物試驗中發現的所有毒性情況；該化合物的制造生產情況。所有臨床方案必須經過機構審評委員會的審查和通過。每年必須向 FDA 和機構審評委員會匯報臨床試驗的進程和結果。

1.2 I 期臨床試驗

這一階段的臨床試驗一般需要征集 20～100 名身體狀況健康的志愿者進行試驗研究。該階段的實驗目的主要是為了提供該藥物的安全性資料，包括但不限于該藥物的安全劑量范圍，同時也要通過這一階段的臨床試驗獲得其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續時間的數據和資料。根據經驗，該階段的臨床試驗獲得 FDA 認可和通過的概率較大。

1.3 II 期臨床試驗

這一期的臨床試驗通常需要征集 100～500 名相關患者進行試驗。其主要目的是獲得藥物治療有效性資料。II 期臨床試驗是新藥臨床評價中最關鍵的一期試驗。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機、盲法、對照臨床試驗。

1.4 III 期臨床試驗

這一期的臨床試驗通常需 1000～5000 名臨床和住院患者，一般要求試驗在多個醫學中心進行，在醫生的嚴格監控下，進一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用，以及與其他藥物的相互作用關系。該階段試驗一般采取多中心，安慰劑或（和）有效對照劑，對照和雙盲法試驗。III 期臨床試驗是整個臨床試驗中最主要的一步。該階段的臨床試驗失敗率較大，成為眾多醫藥巨頭的滑鐵盧。

1.5 新藥申請

在完成所有三個階段的臨床試驗并分析所有資料及數據，如證明該藥物的安全性和有效性，則可以向 FDA 提交新藥申請。新藥申請需要提供所有收集到的科學資料，通常申請材料多達 100 000 頁，甚至更多。按照法規，FDA 應在 6 個月內審評完新藥申請。但是由于大部分申請材料過多，而且有許多不規范之處，因此往往不能在這么短的時間內完成。1999年對于單個化學分子藥的審評時間平均為12.6 個月［2］。

1.6 批準上市

一旦 FDA 批準新藥申請后，該藥物即可正式上市銷售，供醫生和患者選擇。但是還必須定期向 FDA 呈交有關資料，包括該藥物的副作用情況和質量管理記錄。對于有些藥物，FDA 還會要求其在上市以后做第 IV 期臨床試驗，以觀測其長期副作用。此外，對于療效顯著改進以及治療嚴重或危及生命疾病的藥品，可以通過美國的 FDA 特殊審評程序快速通道，在保證嚴謹性的前提下獲得最快速度的審批和上市許可。

2 中國創新藥物審批程序及存在不足

在我國，審批流程大體與美國相似，主要分為以下階段：項目立項——臨床前試驗——臨床試驗的申報和審批——I 期臨床試驗—— II 期臨床試驗—— III 期臨床試驗——新藥注冊審批申請——批準上市—— IV 期臨床試驗——管制生產。但與美國相比，我國新藥審批制度存在以下問題：

2.1 藥品審批積壓嚴重

根據國家食品藥品監督管理總局公布的《2014年度藥品審評報告》顯示，2014年，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心完成了 5261 個藥品注冊申請的技術審評，較 2013年的審評完成量增加了 12.9%，待審任務積壓 18597 件，較 2013年又增加了 4362 個。由此可見，我國藥品審批積壓問題已經十分嚴重，其中一個重要的原因是我國藥審人員嚴重不足，食藥監總局人士表示，“負責國家藥品注冊技術審評工作的藥審中心，目前在編人員一共115 人，其中技術審評崗位人員僅有 89 人”，這樣的人才儲備顯然無法承擔日漸繁重的藥品審批任務。此外，新藥審批涉及很多專業知識，只有具備一定專業知識的專業人員才能勝任，目前我國顯然缺乏足夠多的人力資源儲備來應對這一問題。

2.2 審批時限靈活性差，缺乏目標式的審批理念

我國的藥品審批進度慢一直以來備受業界詬病，其審批缺乏針對性和靈活性是其審批進度慢的一個最重要原因。眾所周知，我國已經成為宮頸癌肆虐的“重災區”，中國每年約有 10 萬新發病例，占世界子宮頸癌新發病例總數的五分之一，每年約 3 萬婦女死于子宮頸癌。現有的研究成果已經證實：高達 99% 的子宮頸癌病例都與人乳頭狀瘤病毒有直接關系，宮頸癌是唯一可用疫苗來預防的癌癥，目前已經上市多年的針對人乳頭狀瘤病毒的宮頸癌疫苗產品能夠有效預防 80% 的宮頸癌的發生。2014年12月3日，WHO發布新指導，提倡女性注射 HPV 疫苗，進行子宮頸癌篩查，以做好宮頸癌防控。早在 2006年，經美國 FDA 批準，HPV 疫苗成為世界上首個預防癌癥的疫苗。

目前，在全球范圍應用的 HPV 疫苗主要有兩款，一是由默沙東公司研發的“佳達修”（Gardasil），另一個是由葛蘭素史克研發的“卉妍康”（Cervarix）。根據 WHO 公布的數據，自 HPV 疫苗問世以來，全球超過 120 個國家準許 HPV 疫苗接種注射，超過 33 個國家推行了疫苗接種計劃。HPV 疫苗誕生 9年以來，已挽救了上百萬人的生命。目前為止，已經有超過 4 家企業（2 家國外公司、2 家國內公司）在中國申請了宮頸癌疫苗的藥品審批。默沙東公司早在 2009年就在中國大陸開始了 Gardasil 的基礎 III 期臨床試驗，而葛蘭素史克公司也在 2007年開始了在大陸地區的臨床試驗，雖然中國公司起步相對國外醫藥巨頭略晚，但是其中之一的廈門萬泰滄海生物科技有限公司的宮頸癌疫苗 III 期臨床試驗也已在 2012年11月啟動，至今已有3年時間，但是截至到目前，仍沒有一家公司通過我國食藥監總局審批。究其原因，與我國食藥監總局堅持以“二級以上瘤變”作為評價疫苗療效的替代終點有密切的關系。

我們知道，評價藥品有效性是 III 期臨床試驗最重要的目的，針對宮頸癌疫苗而言，雖然最佳判斷終點是出現不可逆的癌變，但由于個人從感染病毒到持續發作、再到癌變、最后形成惡性腫瘤，中間的過程會長達 10～20年不等的時間，醫藥廠商很難在短時間內獲得大量的滿足食藥監總局要求的有效臨床數據，因此，國際學術界已經達成共識：“應以持續感染作為終點”，如果使用疫苗后能防止持續感染或者降低持續感染率，就認可疫苗的作用，即以“持續感染”作為判斷宮頸癌疫苗有效性的“替代終點”。2014年4月1日，世界衛生組織發布《預防 HPV 疫苗試驗的主要終點專家小組報告》，其中提到：“建議將宮頸或肛門內 6 個月或更長時間的 HPV 持續感染作為臨床試驗的替代終點指標，以此評估疫苗的有效性”。由于國外包括日本、韓國等亞洲國家采用的判定疫苗有效性的方法與我國不同，縮短了臨床試驗時間，疫苗很快通過審批得以上市并已經應用多年。因此，在國內迫切需要宮頸癌疫苗的現實需求情況下，應該考慮以“持續感染”作為宮頸癌疫苗效果評價標準，提高審批的靈活性和針對性，盡快完成對相關宮頸癌疫苗的新藥審批工作。

2.3 缺乏針對性高、便于操作的特殊審批機制

依照公開數據，目前已知全球共有 7000 多種罕見病，其中僅有 400 多種疾病有相關治療藥物，國際上將治療罕見病的藥物稱為孤兒藥。在我國，這 400 種孤兒藥只有不到 20% 上市。更麻煩的是，在產的 80 多種孤兒藥中還時不時有品種存在一藥難求的狀況［3］。雖然我國已于 2009年出臺《新藥注冊特殊審批管理規定》，將罕見病用藥審批列入特殊審批范圍，但是目前仍然缺乏對被認定為孤兒藥的臨床藥物審批特別通道以及個性化的審批規定。反觀美國，FDA 考慮到孤兒藥由于受眾非常少，潛在市場小，藥企原本對研發這類藥缺乏興趣，因此在多個方面對孤兒藥審批給予了眾多的優惠政策甚至立法支持。例如，1983年通過了一項法案，名為孤兒藥法案（Orphan Drug Act，ODA），其主要內容和對孤兒藥研發的促進主要表現在：①聯邦政府對藥企在孤兒藥的研發經費退稅（最高可達 50%），以及相關競爭性聯邦經費支持；②增強專利和孤兒藥市場化保護；③快速審批程序；④規模更小的臨床試驗。尤其是 FDA 充分考慮到孤兒藥受眾少，難以獲得大量的臨床數據，針對性的放寬了對臨床人數的要求，有的孤兒藥，即使是在 III 期臨床階段只有幾十個患者也最終批準上市了。此外，孤兒藥的上市不但享有快速審批通道，并且一旦上市就有 7年的市場獨占期（無論是否享有有效的專利保護），正是由于美國政府在新藥審批方面對研發孤兒藥的廠商給予的巨大支持，促進了美國醫藥公司對孤兒藥研發的熱情。截至 2013年4月，美國共有 377 種孤兒藥被 FDA 批準。2012年FDA共批準了 39 種新藥，其中，孤兒藥有 13 種，占了 33%，事實上，在過去 6年中，FDA 批準的孤兒藥所占比例為33%～37%。FDA 新藥辦公室主任 John Jenkins 預測以后FDA 批準的新藥中孤兒藥所占比例還會進一步增長［4］。綜上所述，我國亟需開辟針對孤兒藥的快速審批綠色通道，通過對孤兒藥的個性化審批和研發資助實現我國孤兒藥領域研發水平的跨越式發展。

3 建議

新藥審批關系到整個醫藥行業的發展，涉及國計民生，為了解決我國在創新藥物審批程序中存在的上述問題，現提出以下幾點針對性的建議僅供參考：

3.1 解決注冊申請積壓案件

為了加快提速新藥審批，解決藥品審批積壓問題，亟需引入一批具備醫藥專業知識背景的人才。因此，當務之急，應擴充技術審批崗位人員，才可盡快緩解案件積壓情況。2015年7月31日，食藥監總局已經發布了《關于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見公告（2015年第 140 號）》，此文件釋放了新藥審批制度改革的信號。自從 2015年以來，在人員不足問題上，為了集中評審，緩解藥品審批積壓，國家食藥監總局已經在增加人才招聘，為了與歐美申報時間持平，組織專門小組對重新申報的品種進行集中審批，大幅度緩解了藥品積壓的壓力。可見，食藥監總局已開始儲備人力資源從而提速新藥審批；再者，提高藥品審批標準，加強臨床試驗全過程監管，堅決查處和打擊在資料申報過程中臨床試驗數據弄虛作假等行為，發現弄虛作假情況，必須依法從嚴處罰，對出具虛假試驗結果的研究機構取消相關試驗資格，處罰結果向社會公布。最近，食藥監總局征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見，而相關措施的出臺必將有助于解決積壓問題，盡快實現注冊申請和審評數量年度進出平衡。

3.2 提供審批時效靈活的審批機制

鼓勵以臨床價值為導向的藥物創新，優化創新藥的審評審批程序，對臨床急需的創新藥加快審評，建立審批綠色通道。比如，加快審評審批兒童用藥、惡性腫瘤、孤兒藥、重大傳染病等疾病的創新藥、臨床急需藥物、列入國家科技重大專項和國家重點研發計劃的藥物、歐盟美國同步申請藥品以及創新治療方法、具有顯著治療優勢的創新藥等對國計民生有重要影響的新藥和仿制藥，并且通過政策引導、配合稅收、用地等配套優惠措施促進相關企業提高對諸如孤兒藥、臨床急需藥物等小眾急需類藥品的研發和生產的投入，加快醫藥細分產業的發展，爭取在某個或某些醫藥品種中取得國際領先的地位，從而帶動我國整個醫藥產業的快速發展。

此外，針對跨國藥企的創新藥進入中國存在滯后期，針對疾病的特效藥并未在國內銷售等問題，國務院正式印發《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見（2015年第44 號）》中提出：允許境外未上市新藥經批準后在境內同步開展臨床試驗，鼓勵國內臨床試驗機構參與國際多中心臨床試驗，符合要求的試驗數據可在注冊申請中使用。對創新藥臨床試驗申請，重點審查臨床價值和受試者保護等問題，這些舉措對提高我國新藥審批時效性和靈活性開了一個好頭。

3.3 提高仿制藥質量

TPP 框架協議中提及需要對原研藥臨床數據保護，將直接影響到在專利保護期內，仿制藥無法借用原研藥臨床數據，需提供自己的臨床前和臨床試驗數據用于仿制藥審批。對于仿制藥大國的中國，亟需對仿制藥質量低、雷同高、劑型混亂的現狀做出對策，提高仿制藥標準是新藥審批工作的重中之重。根據英國制藥和生物科技行業預測及分析公司Evaluate Pharma 分析，從 2012年1月1日起至 2016年 12月31日起的 5年間，全球將有多達 631 個專利藥到期，專利藥到期高峰的到來意味著仿制藥市場將獲得空前機遇。在美國，化學仿制藥由 FDA 醫藥評審與研究中心（CDER）屬下的仿制藥辦公室審批，主要審查幾個重點方面：生物等效性、化學生產/微生物控制、標簽說明以及現場檢查。其中，生物等效性是仿制藥簡化新藥申請（abbreviated new drug application，ANDA）的關鍵，FDA 規定 ANDA 必須證明其仿制藥與參照藥的藥學等效性（PE）和生物等效性（BE）。BE 是評價兩個藥品的相對生物利用度，主要著眼于藥品性能的比較［5］。但在我國現行的仿制藥質量標準主要看活性成分和外觀，至于性狀是否和原研藥相符，以及和原研藥在給藥途徑、劑量、使用條件和臨床效果上的一致性標準“仍在探索”。換句話說，我國目前的大部分仿制藥僅能夠做到化學等同，而生物等同、安全等同以及臨床等同這些工作仍未得到有效重視和開展，這就導致了我國相當一部分已經上市的仿制藥的藥效無法和原研藥同日而語，在臨床上的表現難以令人滿意，以上種種現實造成了從 1950 -2012年我國的仿制藥利潤率僅為 5%～10%，與國際仿制藥 40%～60% 的利潤率顯然難以相提并論。因此，對于新藥審批調整中如何提高仿制藥審批標準，其中包括生物等效性檢驗、藥物輔料檢驗等重要方面需加以重視，例如，需要全面調整關于仿制藥的審批規范中對數據完整性的要求，提高我國仿制藥的質量標準和技術評審的技術門檻。此外，我們建議相關審批部門不僅要對主要活性成分進行明確要求，還要進一步提高對藥物輔料的使用標準，要求相關企業在審批中申報藥品所使用的輔料以及輔料生產企業的良好生產規范證書以及化驗分析證明。

4 結語

藥品的專利保護已經成為 TPP 爭議的核心焦點，TPP框架協議中所謂的更高標準的自由貿易區模式，實際上包含了更高標準的知識產權保護。如果該協定得以完全通過并被廣泛接受，意味著全球公共衛生格局將產生重大的變化。在該大趨勢下，應鼓勵我國藥企依靠創新驅動藥品發展，并提高我國新藥審批部門對創新類新藥審批效率，促進企業研發更多具有自主知識產權的新藥，并爭取占領國際市場，只有這樣，才能充分調動藥企的研發積極性，加快推動我國由仿制藥大國向創新藥強國的轉變，更快更好地適應由 TPP 框架協議簽訂即將帶來的全球醫藥產業發展的新格局。

［1］ Gan G. The TPP agreement finalized， the five major influence to the biological pharmaceutical industry. Biodiscover.com， （2015-10-10）［2015-10-18］. http：//www.biodiscover.com/news/industry/122366.html.（in Chinese）

Gan G. TPP協議敲定， 對生物制藥行業的5大影響. 生物探索，（2015-10-10） ［2015-10-18］. http：//www.biodiscover.com/news/industry/ 122366.html.

［2］ The FDA approval process for NDA. Wenku.baidu.com， （2011-09-09）［2015-10-18］. http：//wenku.baidu.com/view/43bde57e27284b73f2425 092.html. （in Chinese）

FDA新藥審批流程. 百度文庫， （2011-09-09） ［2015-10-18］. http：// wenku.baidu.com/view/43bde57e27284b73f2425092.html.

［3］ Ma JZ. Orphan drugs need to save Chinese style. Medicine Observer，2015-10-15（A2） ［2015-10-18］. （in Chinese）

馬建忠. 孤兒藥需要中國式拯救. 醫藥觀察家報， 2015-10-15（A2）［2015-10-18］.［3］ Medical Cloud Information. Analysis of the development of orphan drugs from the examination and approval of FDA. Bioon.com（2014-04-14） ［2015-10-18］. http：//www.bioon.com/industry/market/ 594404.shtml. （in Chinese）

醫藥云端信息. 從FDA的審批分析孤兒藥的發展前景. 生物谷，（2014-04-14） ［2015-10-18］. http：//www.bioon.com/industry/market/ 594404.shtml.

［4］ Ministry of Commerce of the People's Republic of China. Guidelines for the export of drug registration technology. ［2015-10-18］. http：// policy.mofcom.gov.cn/export/ckyp/c4.action. （in Chinese）

中華人民共和共商務部. 出口藥品注冊技術指南. ［2015-10-18］. http：//policy.mofcom.gov.cn/export/ckyp/c4.action.

10.3969/j.issn.1673-713X.2015.06.021

100190 北京，國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心

高雅，Email：yazi_g_123678@163.com；王超，Email：wangchao198461@gmail.com

*同為第一作者