低血糖相關性睡眠障礙診療探討

低血糖相關性睡眠障礙診療探討

諶劍飛

關鍵詞：糖尿病；低血糖；睡眠障礙；治療；探討

低血糖對機體的損害臨床表現主要為神經性癥狀及腦功能紊亂性癥狀兩類，癥狀發生的最早神經感應部位起始于大腦皮層，并逐漸向皮層下中樞、下丘腦及自主神經中樞、延腦區域蔓延。低血糖癥狀與及時補充葡萄糖密切相關，通常血糖正常，其癥狀很快消失，但腦功能障礙癥狀或在數小時，較重者有的可能需要數天才能恢復，特別嚴重的低血糖癥甚至導致永久性中樞神經損害、傷殘和死亡。

近幾年來，有關對2型糖尿病(T2DM)患者應用強化治療方法的利弊，國內外進行了激烈的爭論，大多數學者認為，強化療法不適于廣泛的臨床使用，尤其是對于老年人，或原有心腦血管病的病人，因為強化療法所造成的低血糖危害遠高于高血糖。美國和歐洲的大樣本、多中心、長期隨訪的循證醫學研究表明，強化療法導致的低血糖危害，可增加10%的心腦血管事件，因此必須引起臨床的高度重視[1，2]。低血糖與睡眠的關系，目前尚未明了，現正在研究探索之中。根據Himwich法[1-3]對低血糖癥腦損害程度分期癥狀推論，與睡眠障礙關系密切，表現為：①大腦皮層所出現的意識朦朧、定向力及認知力減退、嗜睡、多汗、肌張力低下、肌肉震顫、精神失常等；②皮層下中樞所出現的躁動不安、痛覺過敏、陣攣性或舞蹈性動作、強直性驚厥等；③中腦所表現的陣發性及張力性痙攣、扭轉性痙攣、陣發性驚厥等；④下丘腦所表現的神經內分泌紊亂、食欲素增多強烈饑餓和攝食行為等。以上癥狀和體征均可誘發或造成患者，若夜間低血糖發作時的睡眠紊亂。尤應引起警惕的是，兒童和老年人的低血糖表現可能極不典型，易被誤診或漏診。例如嬰兒低血糖發作時常表現為多睡、多汗、極其虛弱，甚至呼吸功能異常；年長者發生低血糖時，可出現神經精神性格變態，如焦慮、躁狂、激惹或傷人，失眠、多夢、白天思睡為常見癥狀；或夢魘、睡驚等。

據報道在T1DM病人中，每年有25%使用胰島素患者至少發生一次以上的嚴重低血糖。夜間監測(1～12)h結果表明，有27%～56%發生了輕、中度低血糖反應。如果睡前血糖低于6 mmol/L，其夜間發生率更達80%。應用動態血糖監測系統監測1 147例T2DN血糖變化，結果顯示低血糖發生率達37.2%，其中夜間低血糖占49.2%，時間多在22：00～2：00，與晚餐后3 h血糖密切相關，當其在4.7 mmol/L時發生夜間低血糖幾率達50%[3，4]。雖然低血糖癥狀并不很明顯，但引起睡眠障礙的表現如完全覺醒、不全覺醒、噩夢或睡驚等癥狀亦可出現[5-7]。在T2DM患者中，另一種低血糖導致心腦血管病事件，而引起睡眠障礙反過來加重病情的后果，至今尚未予以重視。實際上，睡眠障礙無論是對糖尿病，還是心腦血管等病都有較大的影響。就前者來說，失眠肯定會加重糖尿病病情，促使升糖激素的升高和胰島素抵抗，反過來需要增加胰島素或其他降糖藥的劑量，如無嚴密血糖自我檢測，又可誘發低血糖的發作，若此惡性循環，越發造成機體的嚴重損害。對后者而言，睡眠障礙對心腦血管等病的影響更是波及廣泛。長期失眠可導致大腦興奮與抑制功能障礙甚或衰退，產生緊張焦慮及機體內環境失衡，是加重心肌梗死、腦卒中、高血壓、冠心病的重要原因之一。醫學統計約有1/3的高血壓與1/5的心臟病病人可由不良睡眠引發。睡眠質量持續不佳者，衰老的速度是正常人的(2.5～3)倍，壽命也將縮短。30歲左右的人一天睡眠如果低于5 h死亡率要比睡眠正常的人高10%，每晚睡眠低于4 h者，死亡危險率比睡眠(6～7)h時者顯著上升。

在DCCT的研究報告中，胰島素強化治療組的嚴重低血糖發生率，高于常規治療組的3倍，低血糖發作不僅可致病人身心損害，還可引起睡眠失調[8]。除癥狀性低血糖外，與日間低血糖相比，夜間低血糖并未受到應有的重視，原因是所有病人不可能都進行動態血糖監測，故難以及時干預，以致造成的潛在危害加重。

由于夜間低血糖反應可干擾病人的正常睡眠，如突然覺醒(或稱激醒)、失眠或噩夢、睡眠驚跳等，故而，反復發作的低血糖所造成的睡眠障礙又可導致糖尿病病情難以控制，甚至誘發嚴重的心腦血管事件的發生。現已公認糖尿病者一生，尤其是T1DM可因多種原因，尤其是降糖藥物，可造成數百次低血糖發作，精神備受打擊，易產生抑郁或焦慮，并因此等促使睡眠異常[8]。分析516例使用胰島素后發生低血糖與睡眠障礙的關系中，結果顯示用胰島素強化治療的一組33例T1DM患者，不僅夜間發生低血糖反應的程度及例數均顯著高于甘舒霖30R、諾和靈30R、賴脯胰島素25R、諾和銳30R及甘精胰島素非強化治療組；而且完全覺醒、不全覺醒和噩夢之睡眠障礙的總發生率(75.8%)也遠高于上述各組的總發生率(4.9%)。低血糖與睡眠障礙的關系尚與年齡相關，有報道嬰兒低血糖發作時可表現為多睡、驚醒、睡驚甚或急性呼吸功能異常；老年人發生低血糖時，多以性格變態、失眠、多夢或睡中不安為表現[3]。516例統計還發現，老年人的夜間低血糖發生率為53.7%，其睡眠障礙癥狀也相應為多，尤其是在聯用磺脲類降糖藥物時，因而要引起臨床重視。

臨床表明，低血糖的癥狀存在個體化特征，如于不同時期、同一病人的表現可不相同，有時病人雖感覺有明顯的低血糖癥狀，然測血糖并不≤3.9 mmol/L，對其診斷標準常有較大差距。又如T1DM者當血糖控制較差時，血漿葡萄糖≥3 mmol/L也可發生低血糖反應；而病情控制較好時，血糖低于3 mmol/L或不出現低血糖癥狀。研究還證實，長期的慢性低血糖者機體對低血糖反應的血糖閾值降低，即敏感性下降，有時血糖持續在2.5 mmol/L也可無自主癥狀，或知覺性很低[9]。這也解釋了有些患者低血糖時既不出現癥狀(無癥狀性低血糖)，也不發生覺醒現象之因。T1DM患者低血糖發作時的多導聯睡眠記錄儀顯示：激醒次數、睡中運動增多，而慢波睡眠減少。腦電圖地形圖可顯示α節律、δ節律等改變，β帶的電壓下降和總帶的頻率減慢[10]。

低血糖發作與睡眠障礙間的發病機制，仍不明了，但出現的中樞神經系統功能紊亂與氧化應激性神經損害有密切關系，腦組織中神經遞質、內分泌激素代謝、電解質轉運和血-腦屏障功能障礙是其主要原因之一。有人認為是急性應激性腦損害的病理變化過程。在其所做的低血糖性應激試驗顯示，腦部均見自由基清除系統功能損害，谷胱甘肽及其酶類、過氧化酶、超氧化酶歧化酶等變化明顯。當血糖下降超過閾值時，可促進下丘腦促腎上腺皮質釋放激素、促甲狀腺激素釋放激素等細胞興奮，致使它們及興奮性氨基酸釋放，引起糖皮質激素和腎上腺髓質的兒茶酚胺分泌增多，激發覺醒、失眠或焦慮不安、睡驚等睡眠障礙。此外，低血糖本身也可刺激交感神經和腎上腺髓質細胞釋放兒茶酚胺。覺醒反應在1型糖尿病病人中十分常見，夜間發生低血糖是其高峰，當降糖藥物或施行胰島素強化治療時，較重低血糖可致病人人格異常，或出現失眠、嗜睡、夢魘、睡中驚跳等睡眠障礙。近年研究認為，低血糖性覺醒的發病機制尚與血管內皮素、腎上腺素、ACTH反應及糖基化血紅蛋白等關系密切[5，11-13]。

防范夜間低血糖引起睡眠障礙的對策是多方面的。宜制定適宜血糖控制個體化目標，告知病人使用降糖藥物的低血糖事件嚴重危害性，加強糖尿病的防治教育；大力提倡病人進行自我血糖監測，據自身情況實行富有彈性的胰島素注射方法和劑量調整是控制和減少低血糖及睡眠障礙的最重要的舉措。正如AACE/ADA所指出的，控制血糖目標應根據病人不同情況而定，即使在ICU病房的糖尿病重癥病人，血糖仍應控制為(7.8～10.0)mmol/L為宜[14]。

近年在國外T2DM患者發生嚴重低血糖的決定因素研究中更認為，胰島素使用每增加1年，嚴重低血糖風險可增加33%[15]。合理選用胰島素品種治療方法胰島素樣類似物作為基礎用藥應用于糖尿病病人的強化治療中，如lispro可使血糖下降更加平穩，減少低血糖的發生，與應用普通胰島素低血糖發生率，前者顯著減少[16，17]。

防范治療中其他因素引起的低血糖是不可輕視的，對睡眠障礙同樣起著干擾作用。長期飲酒或嗜好過量；攝食量過少或進餐時間太遲，運動量太大或時間過長，伴發肝腎功能不全或營養不良等疾病；其他藥物與磺脲類的相互作用等都可導致或加重胰島素治療過程中的低血糖，因此必須積極干預防范。

阿卡波糖對強化治療時的干預有著積極意義，有報道用α-糖苷酶抑制劑yoglibose(晚餐前口服3.0 mg)后5 d，T1DM病人的22：00、03：00、07：00血糖水平平穩，夜間低血糖發生率由52%降至9.1%，故被推薦使用[18]。

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(本文編輯王雅潔)

收稿日期：(2015-03-24)

中圖分類號：R587R749

文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.036

文章編號：1672-1349(2015)13-1562-03

作者單位：廣東省珠海市第二人民醫院；珠海市中西醫結合醫院(珠海 519020)，E-mail：cjfzhuhai@163.com