痰瘀同治法抗動脈粥樣硬化作用研究進展

王 營,何 燕,湯 諾

痰瘀同治法抗動脈粥樣硬化作用研究進展

王 營,何 燕,湯 諾

目的現代醫學診療動脈粥樣硬化的手段和方法復雜多樣,雖然較早期治療效果有所提升,改善了患者生存質量,但還有待進一步提高。我國一直致力于發揮中醫藥特長,完善現代醫學治療過程中的不足之處。近年來,痰瘀同治法治療動脈粥樣硬化性疾病更取得了較顯著的效果,已得到國家多項科研課題的大力支持。本研究主要對近5年痰瘀同治法治療動脈粥樣硬化的理論、基礎與臨床研究進行系統整理綜述,以期促進中醫藥在動脈粥樣硬化治療中的規范應用,進一步提高動脈粥樣硬化治療的整體療效。

動脈粥樣硬化;痰瘀同治法;中醫藥治療;綜述

動脈粥樣硬化(AS)是一種以進行性脂質沉積、纖維組織增生和炎癥細胞聚集浸潤為特征,可累及全身大、中型動脈的慢性疾病,引起心、腦、腎等重要臟器的損害,造成嚴重臨床事件,其中又以AS導致的心腦血管疾病最為嚴重,已成為危害人類健康的第一位殺手。流行病學調查結果顯示[1],僅在美國每年就有79.5萬人發作1次中風。在我國2006年城市居民前3位死因分別為惡性腫瘤、腦血管疾病、心臟病,占居民死亡總人數的62.01%[2]。動脈粥樣硬化性疾病已經造成了沉重的社會、經濟負擔[3]。

中醫典籍中并未出現動脈粥樣硬化的病名,但普遍認為是由痰瘀互結于血脈導致血行不暢所致,病變主要在血脈,可涉及“中風”“胸痹”“真心痛”等病癥。由于外邪、過食肥甘厚味等病因致脈道失于通暢,或失于約束,主要可解釋為以下兩點:一者血水同源,血脈不行,痰濕不能運化,日久痰凝氣滯,內蘊脈道致脈道不暢,如《醫學正傳》所述:“津液稠黏,為痰為飲,積久滲入脈中,血為之濁”;再者,血隨氣行,氣虛不能運血,血脈不通失于約束致血脈瘀滯,日久發為此病,正如《醫宗必讀》所云:“脾土虛弱,清者難升,濁者難降,留中滯膈,瘀而成痰”。在中藥治療方面也有許多經典方藥,如《金匱要略》中治療胸痹的瓜蔞薤白白酒湯、瓜蔞薤白半夏湯等經典方劑,《醫林改錯》用血府逐瘀湯治療胸痹心痛等,至今沿用不衰。

1 現代醫學研究動脈粥樣硬化存在的主要問題

隨著現代醫學的快速發展,人們對于AS的發生機制、診斷和治療技術的認識不斷深化,而且治療后AS性心血管疾病的死亡率也已開始顯著下降。對于AS這一復雜疾病的認識我們仍處于初期階段,還有很多亟待解決的問題[4]。

1.1 AS的病因、危險因素和生物標記物的不確定性

病因是指疾病發生的原因,消除病因方可治愈疾病。臨床雖然強調吸煙、高脂血癥等AS的傳統危險因素,近年也發現并提出一些AS的獨立危險因素,但以上因素都不是AS的病因,學者們仍普遍認為AS是遺傳和環境因素相互作用的多因素疾病。

生物標記物是指反映疾病變化的因素,與疾病呈一定相關性,但與疾病無因果關系[5]。鑒于新的生物標記物不斷涌現,美國心臟病協會(AHA)發布了新型生物標記物的評價標準,這有助于生物標記物的規范應用[6],幫助臨床診療達到規范統一。

1.2 AS發病機制及過程的不確定性 AS的發病機制涉及復雜、龐大的細胞內信號轉導網絡[7]。僅選擇網絡中的一個或幾個分子難以有效干預AS的發生和發展,應尋找關鍵調節結點,制作關系圖譜,通過建立AS發病機制的網絡觀和動態觀,探究疾病形成及演變的規律,從整體達到干預誘因、治療癥狀的全面治療。

1.3 AS臨床治療的不確定性 雖然臨床診斷和治療AS指南的客觀性和準確性值得借鑒,然而種族、地域、生活環境等造成的差異,對于臨床上此類指南的具體應用應依據我國人口特點因地因人個體化治療。

AS是全身性疾病,藥物仍是治療AS的關鍵。他汀類藥物作為基石在臨床廣泛應用,臨床研究發現[814],他汀類藥物大劑量能夠顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平,逆轉心肌纖維化,同時具有抗炎作用,但藥物不良反應發生率也可能隨著用藥劑量的增加而增加。

面對如此多不確定性,從整體出發、多靶點協同整體治療的理念已得到越來越多的專家共識。中醫的整體觀念和辨證論治思想在幾千年的疾病治療史上一直有其優勢,臨床上越來越多的學者開始寄希望于中醫藥,希望通過中西醫結合的方式互補兩種醫學方式的不足,共同達到治病救人的共同理念。

2 痰瘀同治法抗動脈粥樣硬化作用的理論與應用研究

2.1 痰瘀同治法抗動脈粥樣硬化作用的癥候理論研究 中醫學認為AS的基本病機為本虛標實,痰瘀為患,現代實驗研究則解釋為熱毒血瘀相互影響、交織致脈絡瘀結,沉積于虛損之絡脈,加重了脈管的損傷,日久形成易損斑塊[15,16],最終導致AS的發生。2002版《中藥新藥臨床研究指導原則》[17]將中醫證型分為氣虛血瘀證、痰瘀互結證、脾虛濕盛證、肝腎陰虛證。孫學剛等[18]將中醫證型統計分析后發現,在該類疾病中“氣(陽)虛”“痰濁”“血瘀”是重要的病因,且以“痰濁、血瘀”致病最為多見。賈振華等[19]提取3 469例患者的中醫證候,用以研究證候間因果關系,分析共獲得8個共性證候,其中絡氣郁滯證占31.94%,絡氣虛滯證占58.58%;血瘀58.1%、痰濁(熱)42.6%,結果分析認為痰、瘀、熱既是病理產物又是繼發性致病因素。

2.2 痰瘀同治法抗動脈粥樣硬化作用的現代應用“痰濁”“血瘀”既是AS重要的繼發性病因,同時又是病理產物,“痰濁”多反映高脂血癥狀態,是AS最主要的危險因素;“血瘀”則多反映血栓、粥樣斑塊等病理的有形變化。臨床治療中若采用痰瘀同治的方法治療AS將獲益匪淺。王師菡等[20]通過多中心、隨機對照研究將66例痰瘀互阻型冠心病心絞痛患者分為丹蔞片聯合西藥治療組及西藥對照組,結果顯示治療組臨床總有效率[81.2%(26/32)],顯著優于對照組[43.3%(13/30),P<0.05]。劉永明等[21]發現,從痰瘀論治冠心病能有效改善患者臨床癥狀,提高生活質量。

3 痰瘀同治法抗動脈粥樣硬化作用

痰瘀同治法抗動脈粥樣硬化作用主要可能是降低血脂穩定斑塊、改善內皮細胞功能抗氧化作用,其次則可能是影響通路中的蛋白表達,減少某些關鍵炎癥因子的釋放達到抑制炎癥反應,發揮抗動脈粥樣硬化的作用。

3.1 降脂穩斑、抗炎抗氧化作用 朱凌云等[22]將160只大鼠隨機分為空白組、模型組、通脈化濁湯組(丹參、紅花、生蒲黃、生山楂、半夏、茯苓、炒萊菔子)、血脂康對照組,結果顯示與模型組相比,通脈化濁湯組的總膽固醇(TC)、LDL-C水平均明顯降低,說明痰瘀同治之通脈化濁湯可降低動脈粥樣硬化大鼠的血脂。范建嶺等[23]實驗發現,痰瘀同治法可調整脂質代謝紊亂,達到防治AS的目的。劉玉梅等[24]觀察丹蔞片(瓜蔞皮、薤白、丹參、川芎、赤芍、郁金、黃芪、葛根、骨碎補、澤瀉)對動脈內皮損傷大鼠的血漿內皮素(ET)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、血清一氧化氮合酶(NOS)的影響,發現丹蔞片能調整ET/NOS比值及AngⅡ水平,對血管內皮損傷有一定的保護作用。司秋菊等[25]、張士聰等[26]認為,痰瘀同治可能通過下調NF-κB信號通路的蛋白表達,減少腫瘤壞死因子-α(TNF-α),ICAM-1等炎性因子釋放,抑制炎癥反應,發揮抗AS作用。

3.2 影響蛋白和通路的表達 許穎智等[27]提出,以痰瘀論治為主的中藥復方可穩定AS斑塊,抑制斑塊內血管新生,其機制可能與抑制斑塊內VEGF和P38MAPK表達有關。高琳等[28]通過兔頸動脈外膜損傷致內膜病變的實驗結果推斷,氧化應激水平的升高和p38MAPK的持續激活,是血管外膜損傷致新生內膜形成的可能機制之一。衡先培等[29]從糖脂代謝和氧化應激角度,提出痰瘀同治的中藥復方(丹參、瓜蔞、川芎、郁金、赤芍、薤白、白僵蠶等)可能具有抗糖尿病AS的作用。除此之外,劉軍蓮等[30]依據現代蛋白質組學方法,尋找不同痰瘀證候的特異性標志蛋白群,結果發現在組間匹配變異度超過100%的11個斑點中除2個斑點未確定外,其余9個斑點確定為7種不同的蛋白質。由此在功能蛋白質水平上,為痰瘀證候傳變規律提供了初步證據,也可能為高脂血癥及AS不同痰瘀證候的微觀診斷、治療及預后等提供客觀依據。

4 痰瘀同治法治療動脈粥樣硬化的危險因素與并發癥

人們對AS的危險因素及并發癥認識的匱乏也是導致我國AS高發的原因之一。2012年,Yang等[31]研究顯示,中國高脂血癥患者與日俱增,但患者對疾病的知曉率、治療率和控制率僅分別為11.0%、5.1%和2.8%。因此,提高AS的危險因素與并發癥的知曉率、治療率和控制率有其必要性。目前階段,臨床上運用痰瘀理論治療AS的危險因素和并發癥已取得一定的效果。

4.1 高脂血癥 劉影等[32]采用自擬化瘀祛痰方(桃仁、紅花、丹參、三七、郁金、川芎、蒲黃、赤芍、黃芪、葛根、半夏、生三楂、橘皮、甘草等)治療痰瘀型原發性高脂血癥90例。將患者隨機分為氟伐他汀高、低劑量組及化瘀祛痰方組,3組臨床癥狀療效總有效率比較有統計學意義,且3組均未見影響治療的藥物副反應發生。何豐華等[33]運用健脾降脂湯(法半夏12 g,白術、茯苓、澤瀉、何首烏各15 g,草決明、葛根、山楂、丹參各30 g)配合辛伐他汀治療痰瘀阻遏型高脂血癥,治療組總有效率為95.0%,明顯高于對照組62.5%;兩組治療前后膽固醇、三酰甘油差異顯著。

4.2 冠心病心絞痛 譚建義[34]將120例冠心病心絞痛患者隨機分為兩組,治療組在對照組基礎上加用丹蔞片,治療組療效明顯優于對照組,丹蔞片聯合西藥治療痰瘀互阻型冠心病心絞痛效果顯著。常立萍等[35]依痰瘀伏邪理論自擬方(生曬參、紅景天、丹參、川芎、瓜蔞、薤白、蒼術、降香、甘松、山楂、赤芍)配合西藥基礎治療能夠明顯降低PCI術后冠心病再狹窄發生率以及心肌梗死再發率和心衰患病率,明顯改善胸悶痛、心悸、乏力等中醫癥狀,提高患者生存質量。

4.3 頸動脈粥樣硬化 黃琳等[36]將124例高血壓合并頸動脈硬化患者分為治療組64例、對照組60例,治療組在對照組基礎上加用六君丹參顆粒(黨參、白術、茯苓、炙甘草、法半夏、陳皮、丹參、檀香、砂仁、水蛭、桂枝)。對比發現治療組在改善乏力等臨床癥狀上明顯優于對照組,對左頸總動脈及分叉部、左頸內動脈內膜中層厚度(IMT)的影響較對照組明顯,對全血黏度、血漿黏度的干預效果明顯優于對照組。結論證明六君丹參顆粒可以改善其臨床癥狀,降低頸動脈內膜厚度,達到治療頸動脈硬化的效果。高尚梅[37]提出,中藥方(海藻18 g,昆布18 g,牡蠣18 g,丹參12 g,紅花9 g,赤芍12 g,川芎9 g,牛膝15 g,甘草6 g)。聯合辛伐他汀口服能顯著降低頸AS患者的IMT,并減少斑塊形成,療效優于單純西藥治療。

5 存在問題及分析

5.1 存在問題 雖然近年痰瘀論治動脈粥樣硬化取得了一定的成績,丹蔞片作為痰瘀同治的代表方已取得國家SFDA批準應用于臨床,且獲得較好的臨床療效,但中醫藥治療仍存在許多問題:①大多數臨床研究樣本數少,缺少多中心隨機研究,各地區臨床研究之間缺少規范統一的標準,可信度降低。②科研設計方案欠規范,以復方為基礎的研究,其臨床療效的主要作用成分、藥物間相互作用及聯合作用的機制尚不十分明確。③目前痰瘀同治法的具體療效也并未完全研究清楚,更未得到西方醫學的認同。④動脈粥樣硬化的確切作用機制也尚不完全明確。因此痰瘀論治動脈粥樣硬化的基礎理論研究與機制實驗研究尚待進一步深化拓展。

5.2 展望 隨著飲食、生活等不良習慣的蔓延,AS發病率越來越高,雖然現代醫學在不斷地進步,然而其選擇空間以及臨床療效的局限性也是不容忽視的,而中醫藥在此領域可大有作為,其中尤以痰瘀理論與AS的發生發展過程有著千絲萬縷的聯系。為促進臨床的推廣提供理論和技術支撐,應該努力做好以下研究:①遵循循證醫學的理論和方法進行嚴謹的臨床試驗以獲取更高級別的臨床證據,增加其可信度和說服力;②綜合多學科現代科技技術,規范中醫病癥分類,發明中醫儀器,以期結合現代科技技術將中醫證型客觀化、科學化、實體化的應用于相關研究;③闡明痰瘀論治動脈粥樣硬化的機制。可考慮從經絡的調節作用和藥物的直接細胞毒作用入手,從整體、細胞和分子水平系統深入地探討其作用機制。同時深度挖掘相關古籍的理論內涵,提供理論支撐。最終通過不斷總結和發展找到安全、有效的治療方案。

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The Antiathero sclerotic Effects of Removing Both Phlegmand Blood Stasis Therapy

Wang Ying, He Yan,Tang Nuo
Longhua Hospita l Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai200032,China Corresponding Author:Tang Nuo

The means and methods of modern treatment of atherosclerosis is complex and diverse,although the effect of treatment has enhanced more than before,improving the quality of life of patients,there needs to be further improved.China is committing to playing to the advantages of Chinese medicine,and improving the deficiencies of modern medical treatment.In recent years,phlegmtreatment of athero sclerotic disease,strongly supported by a number of national research projects,has made a more significant effect.The purpose of this review which systematically organize and review on the theory,a basic and clinical studies in treating both phlegmand blood stasis in the treatment of atherosclerosis in recent 5 years,is that promote standardized application of Chinese medicine in the treatment of atherosclerosis,further improving the overall efficacy of atherosclerosis.

atherosclerosis;removing both phlegmand blood stasis therapy;Chinese medicine treatment;review

R541 R255

:A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.07.013

1672-1349(2015)07-0899-04

2014-10-26)

(本文編輯王雅潔)

國家自然科學基金面上項目(No.81173220);上海市衛生局資助項目(No.20114041);吳階平醫學基金資助項目(No.320.6750. 12182)

上海中醫藥大學附屬龍華醫院(上海200032)

湯諾,E-mail:tangnuo2002@163.com