以精神癥狀為首發癥狀的成人型甲基戊二酸尿癥2例臨床分析及文獻復習

夏德雨 盧 碩 董秦雯 張海玲 劉建國（通訊作者）

1）中國人民解放海軍總醫院神經內科 北京 100048 2）京東中美醫院 廊坊 065000

甲基丙二酸尿癥（methylmalonic aciduria，MMA）或甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia）是一種較為常見的有機酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳病，由于甲基丙二酰輔酶A 變位酶（methylmalonyl-CoAmutase，MUT）或其輔酶腺苷鈷胺（維生素B12）代謝缺陷，導致體內甲基丙二酸蓄積，從而導致了系統性損害，也是先天有機酸代謝異常中最常見的病 種［1-2］。1967 年，Oberholzer等［3］首次報道了MMA。多在嬰幼兒期發病，3歲后發病的晚發性型病例較少，近年來隨著質譜分析技術的發展與普及，國內外對晚發性MMA 報告逐漸增多，但以精神癥狀為首發癥狀的病例報告罕見。此病多見于兒童，患者多在出生后數周內即出現嘔吐、肌張力減低、嗜睡、脫水、酸中毒等癥狀，精神癥狀一般較為少見，可累及多個系統。MMA 可引起一系列臨床表現，神經系統癥狀多見，精神癥狀較為少見［4-5］，經常誤診為其他各類疾病。近年來，隨著基礎研究的進展，如帶有MMA 基因缺損的基因鼠已被建立［6］，其病因、診斷、治療等機制逐步明確，為治療提供更多選擇的可能。現將我院近10a來明確診斷的2例MMA 資料進行回顧，并結合相關文獻對其進行總結。

1 臨床資料

病例1 患者男性，31歲，主因“精神異常1年半，伴行走不能1年余”收住我科。現病史：患者于2010-07患者因“婚姻問題”逐漸出現興奮、言語增多，言辭夸大，自我感覺良好，說自己能力很強，能做很多事情，自覺思維敏捷，睡眠時間減少，日間精力旺盛，行為忙碌，多次盲目購物，家人遂覺得其精神行為異常。2010-07-24起，曾先后就診于多家醫院，診斷為“躁狂發作”及“雙相障礙-躁狂發作”，先后口服奧氮平、德巴金、丙戊酸鎂、氟西汀，病情有所改善，遂于2011-01-16自行停藥。1月后，患者出現煩躁，坐立不安，對家人發脾氣，再次服用奧氮平、丙戊酸鎂等，1月后患者出現情緒低落、懶言少動、動作緩慢，不能用電腦打字、記憶力差，喪失工作能力，生活需要人照顧。遂就診于長春某精神病醫院，予以螺環酮、舍曲林、奧氮平等口服，效果不佳。2011-03-29就診于上海市某精神衛生醫院，體檢：上下唇抖動，舌頭攪動等不自主運動，雙上肢肌張力增高，行走不穩。患病以來，精神差，食欲及睡眠欠佳，二便基本正常，體質量未見明顯減輕。既往史：患者幼年發育同齡人差，表現為動作遲緩，18個月學會行走，7歲入學，成績差，升入初中后學習成績更差，未能完成高中學業，在家中待業，后來進入公司上班，基本能夠完成工作。否認高血壓、傳染病史及藥物過敏史。否認家族遺傳性疾病病史及類似疾病史。神經系統檢查：神志清楚，言語流利，欣快。認知功能檢查大致正常。雙下肢肌張力增高；四肢無震顫，四肢無不自主運動；雙側指鼻試驗、輪替試驗穩準，雙側跟膝脛試驗不能完成；劍突以下痛覺減退；雙側肢體肱二頭肌、肱三頭肌存在、對稱，雙側膝反射及跟腱反射亢進；雙側腹壁反射正常、對稱；雙側Hoffmann征陰性；雙側Babinski征、Chaddock征陽性。頸部無抵抗，Kernig征陰性，Brudzinski征陰性；劃痕試驗陰性。括約肌功能正常。

輔助檢查：血常規，生化全套，腫瘤標志物，凝血四項等未見明顯異常。胸椎MRI未見異常。腰穿檢查，腰穿壓力，腦脊液常規生化，腦脊液髓鞘堿性蛋白、寡克隆區帶、24h IgG 合成率未見異常，病毒篩查陰性。同型半胱氨酸增高，腫瘤標志物較高。尿有機酸分析：MMA 496．21（參考值：0．2～3．6），甲基枸櫞酸（1）8．07（參考值：0～1．1），甲基枸櫞酸（2）4．22（參考值：0～1），提示MMA 血癥。肌電圖：未見明顯肌源性或周圍神經損害。骨髓細胞形態學：未見明顯異常。PET 提示：雙側額、頂、顳葉FDG 代謝，彌漫性減低。診斷：（1）甲基丙二酸血癥；（2）雙下肢痙攣性截癱；（3）同型半胱氨酸血癥；（4）高脂血癥。經過對應治療有所好轉，多次復查尿有機酸，指標有所下降。隨訪：給予維生素B12、葉酸、左旋肉堿等治療后，病情稍有所好轉，病情穩定。

病例2患者男性，20歲，主因“精神異常伴智能減退1年半”入我科。現病史：患者于2010-10無明顯誘因，精神行為異常、幻覺、思維奔逸，無自知力，并間斷出現記憶力、定向力減退，有時不能辨認家人，伴行走不穩及言語不利。在當地醫院行頭顱磁共振示“腦萎縮”，給予營養神經、改善循環及預防癲癇等治療（具體藥物不詳），效果不明顯。2010-12來我院治療。診斷“病毒性腦炎”，予抗病毒、皮質激素治療后好轉，遺留行走不穩。出院后患者癥狀有所緩解。至2012-01-17患者再次出現精神行為異常，就診于當地醫院，至2012-01-20腰穿結果示蛋白530．6mg／L，腦脊液常規、血生化未見異常。予營養神經、抗病毒、舍曲林、利培酮改善精神癥狀治療后好轉，但行走姿態仍異常，遂就診于我院。既往史：平素體，家族中無特殊遺傳性疾病及類似疾病史。入院檢查：言語流利，認知功能正常。行走姿勢異常，深蹲后無法起立，雙下肢肌張力增高，雙側Rosslimo 征陽性。輔助檢查：腰穿：初壓150mmH2O，腦脊液常規、生化、髓鞘堿性蛋白、寡克隆區帶、24hIgG 合成率均未見異常，病毒篩查陰性。血常規、生化、凝血四項未見異常。尿有機酸分析：甲基丙二酸686．38（參考值：0．2～3．6）；甲基枸櫞酸4～1 2．89（參考值：0．2～1．1）；甲基枸櫞酸4～21．86（參考值：0．1～1．0）。診斷為甲基戊二酸尿癥。隨訪：給予維生素B12、葉酸、左旋肉堿等治療后，病情未見明顯好轉。

2 討論

2．1 MMA 臨床分析 成年人發病的患者多為隱匿，特別是以精神癥狀為首發癥狀者更為少見，經常誤診為“精神疾病”等，經過較長時間才能診斷清楚，從而延誤了有效治療。2例患者中均出較早出現了精神、神經系統癥狀，曾經誤診為“病毒性腦炎、精神障礙等”，經過1a左右才明確診斷為“甲基戊二酸尿癥”。2例患者均發病年齡較大，較早出現精神癥狀，逐漸出現一系列神經系統癥狀，如智能減退，雙下肢肌張力增高，雙下肢腱反射及跟腱反射亢進，病理征陽性。MMA可能損害了顳葉或者邊緣系統出現精神癥狀，損害了皮層影響智能，影響錐體束即可出現雙下肢肌張力增高劑病理征陽性。

2．2 MMA 的影像學特點 MMA 的頭顱CT 及MRI缺乏特異性，主要為不同程度的腦萎縮、髓鞘化延遲和基底節的異常信號，特別是蒼白球［7］。病變初期MRI可能只出了腦萎縮，不能提供更有價值的信息。該2例患者發病初期頭顱CT 及MRI提示腦萎縮，結合其精神及神經系統癥狀，應該引起高度重視。當出現精神癥狀時，不能輕易排除腦器質性變化，逐漸出現了神經系統癥狀時，特別是影像學提示腦萎縮，應該考慮到代謝性疾病，行有機酸等代謝等篩查。該2例患者最終經過尿有機酸分析，診斷為“甲基戊二酸尿（血）癥”。

2．3 MMA 的治療 MMA 臨床可分為維生素B12反應型和不反應型［7］，MMA 的患者，可以給予維生素B12肌內注射，3～5d后對照治療前后尿甲基丙二酸濃度，判斷對維生素B12的反應性，以此來區分維生素B12反應型和不反應型。血清葉酸、維生素B12正常，多為維生素B12反應型，及時給予治療后預后可能較好，有發病年齡越晚，臨床表現越輕的傾向，發病前多有明確誘因（發熱、感染、饑餓、疲勞、外傷等應激狀態下機體能量需求增加）［8］其中病例1對維生素B12治療有反應，恢復尚可。甲基丙二酸尿（血）癥的治療包括：急性期補液糾酸，補充維生素B12、左旋肉堿治療及長期治療［9］，對于此類患者，應以代謝病治療為主，小量精神藥物治療為輔。

總之，希望通過2例患者分析，能夠引起精神科和神經科醫生對此類疾病重視，能減少成人型甲基丙二酸血癥的誤診，為患者爭取到更多的治療時間和機會。

［1］羅小平．有機酸代謝障礙［M］／／左啟華主編．小兒神經系統疾病．2版．北京：人民衛生出版社，2003：484-487．

［2］William LN，Pinar TO．Methylmalonic academia［M］／／Atlas of Metabolic Diseases［M］．Spain：Chapman ＆ HallMedical，1998：13-23．

［3］Oberholzer VG，Levin B，Burgess EA，et al．Methylmalonic aciduria：an inborn error of metabolism leading to chronicmetabolic acidosis［J］．Arch Dis Child，1967，42（225）：492-504．

［4］Powers JM，Rosenblatt DS，Schmidt RE，et al．Neurological and neuropathologic heterogeneity in two brothers with cobalamin C deficiency［J］．Ann Neurol，2001，49（3）：396-400．

［5］Bodamer OA，Rosenblatt DS，Appel SH，et al．Adult-onset combined methylmalonic aciduria and homocystinuria（cblC）［J］．Neurology，2001，56：11-13．

［6］Morel CF，Lerner-Ellis JP，Rosenblatt DS．Combined methylma-lonic aciduria and homocystinuria（cblC）：phenotype-genotype correlations and ethnic-specific observations ［J］．Mol Genet Metab，2006，88（4）：315-321．

［7］陳娟，李玉華．甲基丙二酸尿癥及丙酸尿癥的顱腦MRI研究［J］．放射學實踐，2008，23（6）：595-597．

［8］蔡振利，代濤，耿紅梅，等．成人發病甲基丙二酸血癥的臨床分析［J］．中風與神經疾病雜志，2010，27（8）：755．

［9］王斐，韓連書．甲基丙二酸血癥診治研究進展［J］．臨床兒科雜志，2008，26（8）：724-727．