參附注射液抗休克作用機制的研究進展

文愛珍，曾 勇，田 爭

參附注射液抗休克作用機制的研究進展

文愛珍，曾 勇，田 爭

休克屬于中醫(yī)“厥脫”的范疇，是臨床常見的危重病證之一。參附注射液是目前中醫(yī)藥領(lǐng)域用于治療急癥為數(shù)不多的中成藥，該藥抗休克的機制涉及增強心臟功能、升高血壓、改善微循環(huán)及組織代謝、抑制炎癥反應(yīng)和抗缺血再灌注損傷等方面，但中成藥成分較復(fù)雜，相應(yīng)作用機制的研究難度增大，明確的抗休克機制有待進一步研究。

休克；參附注射液；作用機制

參附注射液(SF)源自《校注婦人良方·卷九》之參附湯，由紅參、附子的提取物制成的中藥復(fù)方制劑。隨著臨床研究的不斷深入，其應(yīng)用范圍也不斷拓展，目前已廣泛應(yīng)用于臨床各科，尤其治療各種原因所致的休克，是目前中醫(yī)藥領(lǐng)域用于治療急癥為數(shù)不多的中成藥。近年來，關(guān)于SF治療休克的機制取得重要進展，現(xiàn)綜述如下。

1 增強心臟功能及升高血壓

SF具有正性肌力作用，能提高左室射血分?jǐn)?shù)[1]，減少左室收縮末期容積，減慢因心功能不全而增快的心率并改善心功能不全的臨床癥狀和體征[2]，增加胸腔內(nèi)血容量指數(shù)而用于早期抗感染性休克治療[3]。通過降低感染性休克患者心臟前負(fù)荷、增加后負(fù)荷、提高組織灌注而糾正患者的“高排低阻型”血流動力學(xué)紊亂，穩(wěn)定血壓，減少血管活性藥的用量[4]。SF較多巴胺在增加心排血量，降低外周阻力、肺動脈阻力、肺動脈楔壓、心率及改善組織灌注與氧代謝能力方面具有明顯的優(yōu)勢[5]。SF升高休克患者血壓，與多巴胺相比，SF血壓回升的時間長，但穩(wěn)定，尤其在血壓回升至正常后，而針對感染性休克患者SF血壓回升的時間短于使用多巴胺，SF對輕度休克的療效優(yōu)于中、重度休克，而多巴胺對輕、中、重度休克的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義[6，7]，SF對感染性休克患者在早期的血流動力學(xué)穩(wěn)定幫助較大，可減少患者對血管活性藥物的依賴[8]。SF聯(lián)合多巴胺治療心源性休克升壓作用緩和、持久，并能較好地彌補常規(guī)治療的不足，臨床應(yīng)用安全、有效[9]，SF治療休克的綜合療效與西藥的多巴胺相仿，而聯(lián)合用藥療效更好，能夠顯著改善血液流變學(xué)指標(biāo)，從而糾正休克時微循環(huán)的惡化，改善組織供氧[10]。在常規(guī)抗休克基礎(chǔ)上加用SF能有效升高休克患者血壓，并穩(wěn)定心率，改善休克癥狀[11]。

總之，SF不僅能提高心臟功能和回升血壓，而且能使這些功能穩(wěn)定在一定水平，沒有較大幅度的反復(fù)，有利于休克的復(fù)蘇[12]。

2 改善微循環(huán)及組織代謝

休克帶來的低氧血癥會進一步加重因微循環(huán)障礙而造成的重要臟器缺血缺氧狀態(tài)。SF能降低外周循環(huán)阻力[13]，改善休克時微循環(huán)狀態(tài)，增加能量和營養(yǎng)物質(zhì)的供給，顯著改善臨床癥狀[14]。SF聯(lián)合多巴胺注射液應(yīng)用于急性失血性休克手術(shù)患者，能迅速恢復(fù)血流動力學(xué)穩(wěn)定，改善微循環(huán)和組織代謝，促進休克的復(fù)蘇[15]，增加組織氧供及氧利用率，減輕乳酸酸中毒[16]，降低血乳酸水平、增加乳酸清除率[17]，恢復(fù)正常的組織代謝。SF能改善感染性休克患者早期24 h組織灌注水平和氧輸送水平，但對平均重癥監(jiān)護室(ICU)住院時間及28 d病死率無影響[18]。

3 抑制炎癥反應(yīng)

休克后，微循環(huán)灌注減少，發(fā)生廣泛的組織缺氧，刺激機體炎癥細(xì)胞活化，產(chǎn)生大量的炎癥因子，炎癥反應(yīng)是休克進一步發(fā)生發(fā)展的重要原因之一，有效控制休克的炎癥反應(yīng)是治療失血性休克的重要環(huán)節(jié)。SF可抑制體內(nèi)炎癥因子的產(chǎn)生[19]，如降低血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平[20]，降低多器官功能障礙綜合征(MODS)發(fā)生率、病死率[21]，提高血清白細(xì)胞介素-10(IL-10)的含量[22]，由此認(rèn)為，SF可使體內(nèi)促炎/抗炎因子趨于平衡，有效控制休克時炎癥水平。

就局部器官炎癥而言，SF能抑制休克相關(guān)性肺損傷核因子-κB(NF-κB)活性和降低IL-6水平，減輕休克導(dǎo)致的肺組織損傷[23]，保護膿毒性休克大鼠的心肌，主要表現(xiàn)為抑制心肌組織NF-κB的活化及TNF-α的蛋白表達，起到抗炎作用[24]，改善內(nèi)毒素休克大鼠的肝功能，減輕肝竇淤血和白細(xì)胞嵌頓，抑制內(nèi)毒素激活白細(xì)胞，減輕炎癥反應(yīng)，減少細(xì)胞的黏附、浸潤及氧自由基毒性，降低肝臟脂質(zhì)過氧化及炎性損傷[25]。

4 調(diào)節(jié)凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)平衡

失血性休克過程中，缺血、缺氧及氧自由基的釋放導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，組織因子釋放入血，引起凝血功能紊亂，凝血系統(tǒng)失衡在休克的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用[26]，失血性休克大鼠纖溶系統(tǒng)平衡失調(diào)和血漿組織因子表達增強，SF對組織因子表達有下調(diào)作用，但不能糾正其纖溶系統(tǒng)失調(diào)[27]。

TF是外源性凝血的啟動因子，啟動凝血途徑而引起血管內(nèi)血栓形成[28]。凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)是血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的一類跨膜糖蛋白，TM升高是機體的一種保護機制，防止由于TF激活后的凝血功能過強而導(dǎo)致血栓栓塞，對防止失代償性彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的發(fā)生有重要意義[29]。失血性休克大鼠血漿中TF、TM含量升高，腎組織TFmRNA、TMmRNA表達明顯增強，SF能下調(diào)腎組織TFmRNA表達、上調(diào)TMmRNA表達，提示SF具有抑制凝血途徑的啟動、增強抗凝功能的作用，使凝血能力趨于正常，而不易引起血栓[30]。

另外，應(yīng)用SF對嚴(yán)重多發(fā)創(chuàng)傷并發(fā)休克患者凝血系統(tǒng)有良性調(diào)節(jié)作用，表現(xiàn)為改善患者血小板計數(shù)、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原等指標(biāo)[31]。改善輕、中度休克患者凝血功能的高凝狀態(tài)，糾正休克后期的凝血功能紊亂，以減少休克后期DIC的發(fā)生[32]。

5 抗缺血再灌注損傷

休克再灌注時，缺血再灌注所致機體產(chǎn)生的大量自由基和炎性介質(zhì)，加重組織微循環(huán)障礙及降低組織攝取利用氧能力。SF可通過改善腸道微循環(huán)、直接滅活黃嘌呤氧化酶抗氧自由基、改變血液流變學(xué)、防止血小板及白細(xì)胞聚集黏附及減輕細(xì)胞鈣負(fù)載、促進細(xì)胞修復(fù)等抗缺血再灌注損傷[33]，明顯提高大鼠腸黏膜組織中超氧化物歧化酶(SOD)活性，顯著降低丙二醛含量[34]，且在失血性休克及缺血再灌注各個階段都可以起到保護小腸黏膜結(jié)構(gòu)和屏障功能的作用，機制與降低內(nèi)毒素及丙二醛的水平有關(guān)[35]。失血性休克大鼠胃黏膜血流量(GMBF) 及腎黏膜血流量(KMBF)顯著減低，并可見胃黏膜細(xì)胞壞死、脫落、局部潰瘍形成，SF能夠通過提高GMBF及KMBF，減輕胃黏膜、腎臟缺血再灌注損傷[36]。

6 小 結(jié)

SF廣泛應(yīng)用于中西醫(yī)臨床，并取得了較好的療效。休克屬于中醫(yī)“厥脫”的范疇，厥脫證是臨床常見的危重病證之一。口服中藥發(fā)揮療效往往較慢，中藥注射液的SF能較好地滿足這一要求。SF之所以能夠糾正休克，與其能增強心臟功能、升高血壓、改善微循環(huán)及組織代謝、抑制炎癥反應(yīng)和抗缺血再灌注損傷等機制相關(guān)，但中成藥相對西藥而言，成分較復(fù)雜，使得對相應(yīng)作用機制的研究難度增大，該藥明確的抗休克機制有待進一步研究。

[1] 樊文惠，何乾超.參附注射液治療心源性休克的療效觀察及安全性評估[J].光明中醫(yī)，2013，28(9)：1836-1838.

[2] 李東曉，羅霞，鄭穎，等．參附注射液的抗休克作用研究[J].中藥藥理與臨床，2000，16(4)：3-4．

[3] 吳冬海，吳利軍.參附注射液對感染性休克患者血流動力學(xué)的影響[J].浙江中醫(yī)雜志，2013，48(9)：695-696.

[4] 卓道勤，呂國焰，閔磊，等.參附注射液對感染性休克早期血流動力學(xué)紊亂干預(yù)性研究[J].中國中醫(yī)急癥，2011，20(12)：2005.

[5] 殷文朋，李春盛.參附注射液對心源性休克犬血流動力學(xué)及氧代謝的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2008，15(1)：20-23.

[6] 朱傳耘.參附注射液與多巴胺在失血性休克中應(yīng)用[J].實用醫(yī)技雜志，2004，11(6)：1032-1033.

[7] 石一杰，汪輝.參附注射液治療ICU感染性休克的療效觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10(6)：47-48.

[8] 陳君霞.參附注射液在感染性休克早期治療中對血流動力學(xué)的影響[J].海峽藥學(xué)，2011，23(12)：239-240.

[9] 熊萬勝.參附注射液聯(lián)合多巴胺治療心源性休克療效觀察[J].湖北中醫(yī)雜志，2009，31(10)：20-21.

[10] 丁宇棟.參附注射液聯(lián)合多巴胺對休克患者血液流變學(xué)的影響及療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2009，49(20)：64-65.

[11] 熊利紅，秦丹梅.參附注射液治療休克臨床觀察[J].中國中醫(yī)急癥，2013，22(1)：156.

[12] 羅潤軍.參附注射液治療40例休克患者臨床觀察[J].健康之路，2013，12(6)：147-148.

[13] 唐子人，李春盛.參附注射液對低血容量休克血流動力學(xué)及氧輸送的影響[J].中國病理生理雜志，2005，21(10)：1954-1957.

[14] 張雄輝，張火林，黎惠金，等.參附注射液在創(chuàng)傷性休克早期液體復(fù)蘇中的應(yīng)用效果[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2010，10(4)：28-29.

[15] 孫許寶，方堅，趙秋生.參附注射液聯(lián)合多巴胺注射液對急性失血性休克患者圍術(shù)期血流動力學(xué)和組織代謝的影響[J].河北中醫(yī)，2006，28(11)：809-811.

[16] 謝海輝，張曙，石海燕，等.參附注射液對急性失血性休克患者圍手術(shù)期血乳酸水平及氧代謝的影響[J].中國醫(yī)師雜志，2008，10(11)：1571-1573.

[17] 李平，劉八一，傅進藝.參附注射液聯(lián)合烏司他丁對感染性休克患者乳酸的影響[J].陜西中醫(yī)，2012，33(10)：1337.

[18] 周蕾，張蔚，陳曉衛(wèi)，等.參附注射液對膿毒癥休克患者組織灌注和全身氧代謝的影響[J].中國中醫(yī)急癥，2013，22(9)：1505-1507.

[19] 張昆，邵麗華，梁麗艷.參附注射液治療失血性休克的療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013，11(6)：748-749.

[20] 黨宗彥，何再明，吳穎.參附注射液聯(lián)合血必凈對膿毒性休克患者血清細(xì)胞因子的影響[J].實驗藥物與臨床，2013，16(6)：489-490.

[21] 雷李美，黃增峰.參附注射液對多發(fā)傷合并休克的治療作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2012，19(4)：206-208.

[22] 白鵬舉，武華.參附對大鼠失血性休克炎癥因子的抑制作用[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2013，19(12)：28-29.

[23] 陳金仙，陸靜，何艷霞，等.參附注射液對休克大鼠肺損傷的保護作用[J].湖北民族學(xué)院學(xué)報，2007，24(1)：18-20.

[24] 楊進國．參附注射液對膿毒性休克大鼠心肌損傷的影響[D].武漢：武漢大學(xué)，2005.

[25] 胡劍江.參附注射液對內(nèi)毒素休克大鼠肝臟的保護作用及機制研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2007.

[26] 張艷杰，潘景業(yè)，王明山.失血性休克大鼠凝血因子的變化研究[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2005，13(1)：110-113．

[27] 陳潔，潘景業(yè)，王曉蓉，等.失血性休克大鼠纖溶功能與組織因子變化及參附注射液的干預(yù)作用[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2010，22(3)：253-255.

[28] 劉小南，霍婷婷，王為忠，等．參附注射液對大鼠移植胰缺血/再灌注損傷的保護作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26(S1)：111-115．

[29] 劉旭盛，楊宗城.血栓調(diào)節(jié)蛋白與炎癥反應(yīng)[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2000，12(6)：375-377．

[30] 馬繼紅，劉婷，潘景業(yè).參附注射液對創(chuàng)傷失血性休克大鼠的腎保護作用研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2009，16(5)：293-295.

[31] 蔣國平，雷李美，文懷樓，等.參附注射液對多發(fā)創(chuàng)傷并發(fā)休克患者凝血功能的影響[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2012，21(10)：1127-1129.

[32] 陳文元，張英儉，梁偉偉，等.參附注射液對輕、中度創(chuàng)傷失血性休克患者凝血功能的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51(3)：81-83.

[33] 夏中元，熊桂先，鄭利民.參附注射液對休克再灌注期間腸粘膜pH及門靜脈血氣的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2000，20(1)：14-15.

[34] 袁慧，徐華彪，史成和，等.參附注射液對失血性休克大鼠腸上皮細(xì)胞保護作用的實驗觀察[J].中國醫(yī)藥，2007，2(8)：460-462.

[35] 方軍，陶禮鈞，吳作株，等.參附注射液對失血性休克家兔腸系膜上靜脈缺血再灌注小腸黏膜損傷的保護作用[J].中國生化藥物雜志，2011，32(5)：384-386.

[36] 馬繼紅，張近波，潘景業(yè)，等.參附注射液對失血性休克大鼠微循環(huán)血流量的影響[J].中國急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志，2009，4(6)：374-376.

(本文編輯 郭懷印)

湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(長沙 410000)，E-mail：781920555@qq.com

R459.1 R289.5

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．14．014

1672-1349(2015)14-1626-03

2015-02-21)