從細胞分化相關因素角度探討Treg與動脈粥樣硬化關系的研究進展

龐曉麗，楊 琳，曾文赟，索艷榮，李虎虎，姜希娟

從細胞分化相關因素角度探討Treg與動脈粥樣硬化關系的研究進展

龐曉麗，楊 琳，曾文赟，索艷榮，李虎虎，姜希娟

動脈粥樣硬化；Treg細胞；細胞分化；相關因素

調節性T 細胞(Treg)是近年發現的一種具有免疫抑制活性的CD4+T細胞亞群，在維持機體免疫平衡方面發揮重要作用[1，2]。研究顯示細胞介導的免疫炎癥反應參與了動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的形成與發展，其中CD4+T起到了非常重要的作用[3，4]。近年來臨床研究表明，AS患者體內Treg細胞數量明顯減少，與輔助性T細胞失衡可引發抗炎因子減少、促炎因子增多，進而導致斑塊不穩定[5，6]。因此，促進Treg細胞分化，提高其細胞數目被認為是一種新的抗AS治療方法[7，8]。本文從細胞分化相關因素角度綜述Treg細胞與AS關系的研究進展。

1 Treg細胞對AS斑塊的作用

大量研究證明AS病灶中CD4+T淋巴細胞大量聚集，主要包括輔助性T細胞(Th1、Th2、Th17)和Treg[4-6]。現已有許多研究結果證實Treg細胞在AS的發生、發展過程中發揮著重要保護作用。一方面，Treg細胞可抑制輔助性T細胞(Th1和Th17)的分化和功能，進而使促炎因子干擾素(INFγ)、白細胞介素(IL)-17等表達減少，控制AS的發生和發展過程[4-6]；另一方面，Treg細胞還可以抑制泡沫細胞的形成以及影響膽固醇的代謝，誘導抗炎巨噬細胞形成[9]。動物實驗證實，過繼性轉移Treg細胞可縮小已有的AS斑塊的面積，大幅度提升斑塊內平滑肌和膠原含量，降低基質金屬蛋白酶2(MMP-2)、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)、INFγ等炎癥因子水平[10]。

2 Treg細胞分化相關因素以及與AS的關系

2.1 Treg細胞的分化方式 目前認為，Treg細胞有兩種分化方式。一種是胸腺分化，指在胸腺細胞成熟的過程中，一部分CD4單陽性的自身反應性細胞因表達叉頭蛋白p3(Foxp3)而通過陰性選擇成為Treg細胞，又稱為天然調節性T細胞(nTreg)；另一種分化方式是外周分化，指一部分幼稚型CD4+T細胞在接受抗原肽刺激的過程中，由于受到大量細胞因子如轉化生長因子-β(TGF-β)的作用而誘導出Foxp3的表達，成為Treg細胞(iTreg)[11]。這兩種分化方式都需要信號通路和細胞因子等因素的作用才能完成，其中細胞因子TGF-β和磷酸鞘氨醇受體p1/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(S1p1/AKT/mTOR)信號通路在調控Treg細胞分化方面發揮重要作用[11-13]。

2.2 TGF-β在Treg細胞分化中的作用以及與AS的關系 在誘導Treg細胞分化的細胞因子當中，TGF-β對于Treg細胞的分化具有重要作用。低濃度TGF-β與IL-6協同可促進 CD4+T細胞向Th17分化；高濃度TGF-β則將信號轉導至Smad2和Smad3，Smad2和Smad3磷酸化后結合Smad4一同進入細胞核促進Foxp3的表達[11，13]。與此同時，Treg細胞也促進TGF-β的表達，增強TGF-β的信號轉導[14]，兩者形成交互作用對斑塊穩定具有積極意義。研究顯示，TGF-β作為一種抗炎因子，可抑制血管內皮細胞致炎黏附分子的表達，可通過調節血管平滑肌細胞的增殖及不同表型的分化阻止促炎因子的分泌等方式對粥樣斑塊有保護作用[14，15]。然而，臨床研究發現TGF-β在AS患者體內卻表達下降[16]。由此可見，TGF-β參與了AS患者體內CD4+T細胞亞群之間的失衡。由于其表達減少，一方面促進了AS患者體內Th17的分化，另一方面導致Treg細胞外周分化減少，最終造成促炎因子增多、抗炎因子減少，炎癥反應放大，進而引發AS斑塊不穩定。至于TGF-β為何表達減少及具體機制等目前尚未清楚。

2.3 S1p1/AKT/mTOR信號通路在Treg細胞分化中的作用以及和AS的關系 雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在整合免疫微環境信號調節CD4+T細胞分化中有重要作用。mTOR(mTORC1、mTORcC2)通過調節CD4+T細胞的分化使其產生不同的免疫應答類型(Th1、Th2、Th17、Treg)[17]。近期研究認為S1p1/AKT/mTOR通路是一條十分確切的Treg細胞分化的內源性抑制通路，給予該通路抑制劑雷帕霉素或FTY720可明顯提高外周血、脾臟及淋巴結中的Treg細胞數量[11-13]。另外，S1p1/AKT/mTOR 通路與TGF-β/Smad通路也存在交叉，此通路可抑制Smad3的磷酸化水平，阻斷TGF-β對Foxp3的誘導信號，抑制Treg細胞外周分化[11]。由此看見，由于AS本身特有的免疫微環境，導致S1p1/AKT/mTOR通路活性增強。S1p1/AKT/mTOR信號通路活性增強可能與胰島素樣生長因子-1(IGF-1)有關。原因如下：①IGF-1 在AS組織內高表達[16]；②IGF-1可以激活AKT/mTOR信號通路[18]。故此推斷：在AS患者體內，由于S1p1/AKT/mTOR信號通路活性增強，使Treg細胞分化受到抑制，同時也抑制了TGF-β對Treg細胞的誘導作用，導致患者體內Treg細胞表達降低，進而引發免疫失衡、炎癥反應放大，促進AS的發生、發展。

3 小 結

Treg細胞對斑塊具有保護作用，通過體外輸入Treg細胞減輕AS病變的動物實驗已經成功。但是，過繼性轉移Treg細胞存在代價高、過程繁瑣，有感染的風險等缺點。因此，尋找合適藥物促進AS患者體內Treg細胞分化，增加其細胞數量，對于減少心腦血管事件具有重要意義。

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(本文編輯 郭懷印)

國家自然基金資助(No.81102699，81173413，81202797)

天津中醫藥大學(天津 300193)

姜希娟，E-mail：xijuanjiang@foxmail.com

R543.5 R256.2

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．14．016

1672-1349(2015)14-1632-02

2015-02-11)