腦紅蛋白神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

劉騰飛，楊麗婷，吳承龍

腦紅蛋白神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

劉騰飛1，楊麗婷1，吳承龍2

腦紅蛋白(Ngb)是一種新近發(fā)現(xiàn)的存在于脊椎動(dòng)物體內(nèi)的球蛋白，與氧具有較高的親和力，特異性地高表達(dá)于神經(jīng)組織內(nèi)。許多實(shí)驗(yàn)表明Ngb在腦組織缺血缺氧、氧化應(yīng)激以及創(chuàng)傷相關(guān)的損傷中表達(dá)都發(fā)生相應(yīng)地增加，并且具有一定的保護(hù)作用。然而關(guān)于Ngb神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制還不完全清楚，可能涉及的機(jī)制包括抗氧化清除自由基、維持線粒體功能、抗凋亡以及調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等。

腦紅蛋白；神經(jīng)保護(hù)；作用機(jī)制

過(guò)去的20多年間，關(guān)于神經(jīng)組織在缺血缺氧、創(chuàng)傷后所產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)作用，以及這些保護(hù)作用的機(jī)制一直受到學(xué)者們的關(guān)注，然而大多實(shí)驗(yàn)的結(jié)果都不太令人滿(mǎn)意。但這些研究的結(jié)果都表明神經(jīng)組織在損傷后觸發(fā)的內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可以減輕損傷程度，提高神經(jīng)組織的存活。因此，如何能有效地激活這些內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，或者加強(qiáng)內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制的作用，可能為今后防治腦血管疾病以及神經(jīng)退行性病變發(fā)揮重要的指導(dǎo)作用。

腦紅蛋白(neuroglobin，Ngb)是2000年Burmester等[1]在對(duì)小鼠和人表達(dá)序列標(biāo)簽(expressed sequence tag，EST)進(jìn)行序列同源性分析過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的一段類(lèi)似于球蛋白樣的表達(dá)序列，這個(gè)序列所編碼的蛋白由151個(gè)氨基酸組成，分子量大約為17 kDa，這種蛋白在人和小鼠之間具有94%的同源性，然而與肌紅蛋白(Mb)氨基酸序列的同源性則小于21%，而與血紅蛋白(Hb)的同源性小于25%。Ngb主要特異性地高表達(dá)于腦組織內(nèi)，在外周神經(jīng)系統(tǒng)以及某些內(nèi)分泌組織和視網(wǎng)膜中也有分布[2，3]，除了在正常組織中的分布，Ngb在某些腫瘤組織中也有一定的分布[4]，提示Ngb可能與腫瘤細(xì)胞的生存有一定的關(guān)系。類(lèi)似于其他球蛋白Hb和Mb，Ngb也可以和多種氣態(tài)配體如氧氣(O2)、二氧化碳(CO2)和一氧化氮(NO)等結(jié)合。由于Ngb在腦組織中的高表達(dá)以及其對(duì)O2的高親和力，使得其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用受到廣泛關(guān)注，近年來(lái)有大量關(guān)于Ngb神經(jīng)保護(hù)作用的研究，然而對(duì)其潛在的作用機(jī)制還不完全清楚。

1 Ngb的神經(jīng)保護(hù)作用

1.1 Ngb對(duì)缺血缺氧性腦損傷的保護(hù) 與O2的高親和力以及在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的特異性高表達(dá)，表明Ngb可能對(duì)缺血缺氧性腦損傷具有保護(hù)作用，Sun等[5]第一次發(fā)現(xiàn)缺血缺氧能誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞Ngb的表達(dá)，并且抑制Ngb表達(dá)后神經(jīng)細(xì)胞的存活能力下降，相反則神經(jīng)細(xì)胞的存活能力增加，還發(fā)現(xiàn)抑制Ngb的表達(dá)后腦組織梗死面積增加，神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)加重，增加Ngb的表達(dá)能降低腦組織梗死面積，并且能改善神經(jīng)功能缺損的表現(xiàn)。除了對(duì)腦缺血缺氧性損傷的保護(hù)，在心肌梗死動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)，Ngb的過(guò)表達(dá)同樣能減少心肌梗死的面積，Ngb對(duì)心肌的保護(hù)作用可能是通過(guò)上調(diào)內(nèi)源性NO合酶的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)[6]。在對(duì)正常人和卒中患者腦組織切片的研究[7]中發(fā)現(xiàn)，Ngb在正常人體腦組織中也有一定程度的表達(dá)，而在卒中患者腦組織缺血半暗帶內(nèi)Ngb的表達(dá)較正常人明顯增加，更進(jìn)一步證明Ngb在缺血缺氧性腦損傷中的保護(hù)作用。然而有些研究的結(jié)果卻表明Ngb無(wú)神經(jīng)保護(hù)作用，同樣是在腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭校琑aida等[8]卻發(fā)現(xiàn)，Ngb在梗死周?chē)毖氚祹Щ蚱溧徑哪X組織內(nèi)表達(dá)并未增加，而與野生型小鼠相比，Ngb缺陷小鼠腦組織的梗死面積要小于野生型小鼠。在自發(fā)性高血壓大鼠模型中同樣也發(fā)現(xiàn)Ngb對(duì)缺血性腦損傷沒(méi)有保護(hù)機(jī)制[9]。關(guān)于Ngb對(duì)缺血缺氧性腦損傷是否具有保護(hù)作用還有待進(jìn)一步的研究。

1.2 Ngb對(duì)神經(jīng)退行性疾病的保護(hù)作用 Ngb在腦中表達(dá)存在年齡相關(guān)性的表達(dá)下降[10]，提示Ngb表達(dá)的下降可能會(huì)增加年齡相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生率。β-淀粉樣蛋白(Aβ)的過(guò)度沉積被認(rèn)為是阿爾茨海默病(AD)發(fā)病中的關(guān)鍵因素。Khan等[11]發(fā)現(xiàn)Ngb通過(guò)抑制死亡信號(hào)膜復(fù)合物的形成，進(jìn)而保護(hù)NMDA和Aβ對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用，提示Ngb可能對(duì)AD具有保護(hù)作用。在Aβ培養(yǎng)的嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞中[12]發(fā)現(xiàn)，Ngb的過(guò)表達(dá)能顯著降低Aβ誘導(dǎo)的活性氧(ROS)形成以及脂質(zhì)過(guò)氧化程度，進(jìn)而促進(jìn)嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞的存活。在AD的發(fā)病機(jī)制中，微管相關(guān)蛋白Tau蛋白的過(guò)度磷酸化是另一個(gè)特征性的病理改變，國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究顯示Ngb通過(guò)激活A(yù)kt信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而降低微管Tau蛋白的過(guò)度磷酸化，發(fā)揮預(yù)防AD發(fā)生的作用[13]。以上這些研究的結(jié)果都提示Ngb可能對(duì)AD具有一定的保護(hù)作用，然而相關(guān)的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步的探索。

1.3 Ngb對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷以及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的保護(hù)作用 Ngb對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷的保護(hù)作用是近些年的一個(gè)新熱點(diǎn)，Taylor等[14]發(fā)現(xiàn)腦損傷后Ngb的表達(dá)會(huì)發(fā)生內(nèi)源性的增加，過(guò)表達(dá)的Ngb可以降低腦損傷后感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能的缺損。在脊髓損傷動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中[15]同樣發(fā)現(xiàn)Ngb對(duì)損傷后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)具有一定的促進(jìn)作用，Ngb的這種保護(hù)作用可能是通過(guò)增加bcl-2基因，降低bax基因的表達(dá)，增加抗氧化物質(zhì)超氧化物歧化酶(SOD)的水平，減少細(xì)胞色素C(CytC)的釋放，降低caspase-3活性進(jìn)而抑制凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)的。作為一種腦內(nèi)特異性高表達(dá)的氧結(jié)合蛋白，Ngb對(duì)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有一定的保護(hù)作用也不足為奇，其中的一個(gè)例子就是，母體癲癇發(fā)作后幼崽小腦組織內(nèi)Ngb的表達(dá)增加，提示Ngb可能對(duì)癲癇誘發(fā)的缺血缺氧性腦損傷具有保護(hù)作用[16]。其次Wei等[17]發(fā)現(xiàn)Ngb 的過(guò)表達(dá)可以保護(hù)升高的眼壓以及青光眼對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷，國(guó)內(nèi)的研究還發(fā)現(xiàn)[18]，NaAsO2能使大鼠小腦顆粒細(xì)胞內(nèi)Ngb的表達(dá)增加，而增加Ngb的表達(dá)可能通過(guò)抗氧化應(yīng)激作用，進(jìn)而保護(hù)NaAsO2對(duì)大鼠小腦顆粒神經(jīng)元的毒性作用。Ngb如此廣泛的神經(jīng)保護(hù)作用表明它是一種重要的內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)分子。因此，如何能借助藥物治療手段誘導(dǎo)內(nèi)源性Ngb的表達(dá)可能會(huì)成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的一種新方法。

2 Ngb神經(jīng)保護(hù)作用的分子機(jī)制

關(guān)于Ngb神經(jīng)保護(hù)作用的研究已有很多，然而潛在的作用機(jī)制還不完全清楚，最初的實(shí)驗(yàn)表明Ngb可能是作為一種氧儲(chǔ)存蛋白進(jìn)而發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用[1]，然而在腦內(nèi)相對(duì)較低的含量，可能與這種儲(chǔ)存氧的作用機(jī)制不相符，而更被大家認(rèn)可的是作為一種O2的感應(yīng)器。此外，Ngb的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制可能涉及對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，對(duì)線粒體功能的維持等。

2.1 抗氧化/硝化作用，清除自由基 中風(fēng)后產(chǎn)生的氧化應(yīng)激在神經(jīng)損傷中起著重要的作用，氧化應(yīng)激過(guò)程產(chǎn)生的各種自由基通過(guò)氧化細(xì)胞成分，例如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)以及DNA進(jìn)而使細(xì)胞受到損傷而死亡。在氧化應(yīng)激條件下培養(yǎng)的嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[12]，過(guò)表達(dá)的Ngb能顯著降低H2O2誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生以及脂質(zhì)過(guò)氧化程度，進(jìn)而抑制H2O2引起的線粒體功能紊亂以及相應(yīng)的細(xì)胞凋亡，且Ngb這種保護(hù)作用與內(nèi)源性抗氧化劑如SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、過(guò)氧化氫酶的活性無(wú)關(guān)。除了能與O2結(jié)合外，Ngb同樣能和NO結(jié)合，表明Ngb可能同樣具有一定的抗硝化作用，Greenberg等發(fā)現(xiàn)，Ngb的過(guò)表達(dá)能降低NO對(duì)NH33細(xì)胞的損傷，表明Ngb具有中和NO神經(jīng)毒性的作用[19]，具有抗NO細(xì)胞毒性作用。Singh 等[20]發(fā)現(xiàn)Ngb過(guò)表達(dá)的神經(jīng)元能削減NO誘導(dǎo)的線粒體氧消耗率改變包括基本氧消耗率，質(zhì)子滲透能力，以及呼吸儲(chǔ)備能力，進(jìn)而抵抗NO介導(dǎo)的神經(jīng)損傷作用。具有一定的抗硝化作用。

2.2 調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 Ngb對(duì)神經(jīng)組織損傷后激發(fā)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有重要的調(diào)節(jié)作用，通過(guò)抑制損傷相關(guān)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。早在2003年Wkasugi等[21]就發(fā)現(xiàn)，三價(jià)型Ngb通過(guò)與GDP結(jié)合狀態(tài)的G蛋白α亞單位結(jié)合，產(chǎn)生鳥(niǎo)苷酸分離抑制劑(guanine-nucleotide dissociation inhibitor，GDI)的活性，降低GDP轉(zhuǎn)化為GTP的速率，阻止G蛋白α亞單位與βγ復(fù)合體的結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激相關(guān)信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；在另一項(xiàng)研究[22]中發(fā)現(xiàn)Ngb對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用與其GDI活性密切相關(guān)，更進(jìn)一步的證實(shí)了上述假設(shè)；還發(fā)現(xiàn)Ngb分子中的第60個(gè)谷氨酸殘基對(duì)它的GDI活性具有重要作用[23]。

除了在上述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的作用外，在AD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[13]，Ngb通過(guò)激活A(yù)kt信號(hào)通路，進(jìn)而降低Tau的磷酸化，對(duì)癡呆動(dòng)物具有一定的保護(hù)作用。Zhang等[24]在腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭幸舶l(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)的Ngb使PI3-K/Akt信號(hào)通路激活，使磷酸化的Akt水平升高進(jìn)而可以減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦梗死面積，對(duì)神經(jīng)功能缺損癥狀也有一定改善。

另外一項(xiàng)關(guān)于Ngb對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)作用是通過(guò)基因芯片篩選技術(shù)研究Ngb過(guò)表達(dá)對(duì)大鼠缺氧反應(yīng)基因表達(dá)作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的，Ngb的過(guò)表達(dá)通過(guò)對(duì)多種生存信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)進(jìn)而抑制缺氧反應(yīng)基因的表達(dá)，抑制缺氧對(duì)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的損傷，促進(jìn)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的存活[25]。

2.3 維持線粒體功能的穩(wěn)定 線粒體對(duì)正常細(xì)胞功能的維持具有重要的作用，參與能量代謝，維持超氧化物的穩(wěn)定等，病理情況下介導(dǎo)細(xì)胞死亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，Burmester等[3]發(fā)現(xiàn)Ngb的分布主要局限在代謝活性較強(qiáng)，耗氧較多的細(xì)胞類(lèi)型中，而在細(xì)胞內(nèi)的分布，與線粒體的分布具有較高的相關(guān)性，表明Ngb可能與氧代謝有一定的聯(lián)系。Li等[12]的研究發(fā)現(xiàn)Ngb能降低β-淀粉樣蛋白對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞的毒性作用，降低β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的線粒體功能紊亂，進(jìn)而抑制嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞的死亡。Liu 等[26]的實(shí)驗(yàn)也表明Ngb的過(guò)表達(dá)可以改善線粒體的功能，而且還能降低缺氧后氧化應(yīng)激對(duì)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的損傷，Ngb過(guò)表達(dá)的神經(jīng)元在缺氧/再氧化損傷后，許多線粒體功能信號(hào)標(biāo)志物例如ATP，3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-二苯基-2H-溴化四氮，以及線粒體膜動(dòng)作電位的下降速率都發(fā)生了明顯的改善，而過(guò)表達(dá)的Ngb還能進(jìn)一步降低神經(jīng)毒性的損傷作用。

線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)是線粒體膜上的一種蛋白孔道，缺氧缺血損傷后，mPTP開(kāi)放進(jìn)而引起 Cyt c從線粒體釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)一步激活caspase依賴(lài)或非依賴(lài)的凋亡程序。Yu等[27]研究發(fā)現(xiàn)Ngb的過(guò)表達(dá)與mPTP的開(kāi)放有關(guān)，Ngb能降低氧糖掠奪(oxygen glucose deprivation，OGD)損傷誘導(dǎo)的mPTP開(kāi)放，進(jìn)而降低Cyt c的釋放而抑制死亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮Ngb的神經(jīng)保護(hù)作用。

3 小 結(jié)

盡管目前關(guān)于Ngb神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制還未完全明確，但作為神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一種特異性高表達(dá)的氧結(jié)合蛋白，Ngb在神經(jīng)系統(tǒng)缺血缺氧、氧化應(yīng)激、神經(jīng)創(chuàng)傷等損傷后表達(dá)都發(fā)生明顯的增加，而且都具有一定的保護(hù)作用，但這些研究結(jié)果都是通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所得，如何將這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用于臨床治療中，以及如何在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生后通過(guò)一些藥物或治療手段使Ngb表達(dá)發(fā)生上移進(jìn)而發(fā)揮其保護(hù)作用，應(yīng)該是今后研究工作中重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。

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(本文編輯 郭懷印)

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(杭州 310051)；2.浙江省紹興市人民醫(yī)院

吳承龍，E-mail：wuchlo7666@126.com

R742 R259

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．14．018

1672-1349(2015)14-1636-04

2015-01-19)