抗骨骼肌抗體與重癥肌無力

崔 偉

天津市寧河縣醫院神經內科 寧河 301500

重癥肌無力（MG）是一種累及神經-肌肉接頭處乙酰膽堿受體（AchR）的自身免疫性疾病。其主要臨床表現為骨骼肌的易疲勞性，經休息和服用抗膽堿酯酶藥物可部分緩解，80%～90%的全身型MG 患者血清中可檢測到AchR-Ab［1］。AchR-Ab可用于MG 的診斷，但其與病情嚴重程度、是否合并胸腺瘤和發病年齡無相關性，近來研究發現，Titin抗體、RyR抗體、MusK 抗體等抗骨骼肌抗體在MG 的發病機制中起重要作用，并與病情嚴重程度、發病年齡、性別、預后具有相關性。

1 Titin抗體

Titin又稱為肌連蛋白或連接素，于上世紀70年代末期由Maruyama和Wang分別發現［2］，是與肌肉基本結構、功能及發育相關的大分子肌纖維骨架收縮蛋白，約占肌纖維重量的10%，是目前確認的相對分子量最大的單鏈蛋白。估計由27 000個氨基酸組成，相對分子量為3 000 000。Titin抗體主要針對Ⅰ區和A 區交界處Titin主要免疫區的MGT-30。據報道，Titin 抗體可出現于80%～90%的合并胸腺瘤的MG（MGT）患者血清中，在無胸腺瘤的MG 患者中Titin抗體與AchR-Ab水平平行。臨床上對胸腺瘤的檢查主要依靠胸部CT，對大部分胸腺大小正常的患者多不進行胸腺切除，然 而，CT檢查對胸腺瘤的敏感性僅為73．0%［3］，因此將Titin抗體檢測與胸腺CT 相結合，對MG 合并胸腺瘤的診斷特異性高達100%［4-5］。崔麗英［6］等研究表明，晚發型MG 患者Titin抗體陽性率明顯高于早發型，MGT 患者Titin抗體陽性率與晚發型MG 相近。Ⅳ型MG 患者血清中Titin抗體陽性率明顯高于其他各型，提示Titin抗體陽性患者其病情遷延，預后不良，對預后的判斷有一定幫助。

2 RyR 抗體

RyR又稱蘭尼堿受體，是存在于內質網／肌漿網中的一種重要的鈣離子通道，連接肌纖維膜上的T 管和肌漿網，在骨骼肌興奮收縮偶聯機制中起重要作用。可在短時間內從內質網／肌漿網釋放大量的鈣離子至胞質，從而發揮一系列的生理功能，引起骨骼肌的收縮。RyR 抗體致病機制可能是胸腺瘤中增生的上皮細胞具有部分骨骼肌RyR 抗原或是與之有交叉反應的抗原表達，從而致敏T 淋巴細胞，進一步刺激B淋巴細胞產生抗RyR 抗體，干擾了RyR 和二氫吡啶受體（DHPR）的相互作用，抑制RyR 通道開放和鈣離子的釋放［7］，從而使骨骼肌不能有效收縮，導致肌無力的發生。閻志慧［8］等發現，RyR 抗體對診斷MGT 具有極高的敏感性和特異性，其敏感性不如影像學檢查，但特異性優于CT，同時發現在不同年齡段MG 之間，RyR 抗體陽性率差異無統計學意義。王巍煒［9］等研究，表明晚發型MG 患者中的RyR 抗體陽性率較早發型MG 高，與國外報道一致。呂傳真［10］等研究，顯示在MG 患者中RyR 抗體陽性與陰性之間性別構成差異無顯著意義，但RyR 抗體陽性患者的年齡、臨床評分和AchR-Ab水平均明顯高于RyR 抗體陰性組。另外，RyR抗體水平同MG 患者的病情嚴重程度呈正相關，因此RyR抗體的檢測可用于MG 病情評估和指導治療。Romi［11］等采用ELISA 法檢測Titin抗體和RyR 抗體，發現二者在MGT組和晚發型MGT 中檢出率最高，并且RyR 抗體的出現增加了MG 的疾病嚴重程度，RyR 抗體在涉及延髓型、呼吸肌和頸部肌肉受累的MG 病人中檢出率最高。

3 MusK 抗體

MusK 是一種神經-肌肉接頭發育必需的神經源性蛋白受體組成成分，是由運動神經元釋放的集聚蛋白所激活，誘導AchR 聚集于突出后膜，若體內存在MusK 抗體，可阻礙AchR 的聚 集，產生肌無力癥狀。Pasnoor［12］等研究顯示MusK-MG 患者中85%是女性，發病年齡較其他類型MG早。Evoli［13］等報道女性發病率高（男：女＝1：3）。并發現MuSKAb陽性患者青年人較多，56．8%的患者40歲以前起病。有報道約70%全身型AchR-Ab陰性的血清中可檢測到MusK 抗體［14］，楊麗［15］等研究顯示未在AchR-Ab陽性患者血清中檢測到MusK 抗體，Hamid Suhail等［16］發現少數病例可同時檢測到AchR-Ab和MusK-Ab，且兩種抗體并存的患者臨床癥狀更嚴重。Ohta等［17］發現11%的AchR-Ab陽性患者血清中檢測到MusK-Ab。

Sanders等［18］將MusK-MG 的臨床表現分為三種主要類型，最常見的是快速進展型的延髓肌無力，第二種類型主要表現為頸肩肌、延髓肌、呼吸肌等無力，但不累及眼肌或出現遲發性眼肌受累，四肢肌受累相對較少，第三種類型與AchR-Ab陽性的MG 相似，出現四肢無力。目前大多數學者認為大部分MusK-MG 的臨床癥狀較重，更易出現吞咽困難、構音障礙及呼吸肌無力危象。MusK-MG 單纖維肌電圖在頸肌和肩部肌肉有顫抖和阻滯現象，而一般MG 病人顫抖現象大部分只發現于手臂和（或）面肌［18］。MusK-MG 患者新斯的明試驗和滕喜龍試驗陽性率偏低，Evoli等行MusKAb（＋）患者新斯的明試驗陽性率為26／37（70．3%）。MusK-MG 胸腺病理多表現為正常，合并胸腺瘤者極少，Lauriola等［19］在MusK-Ab陽性組體內沒有發現胸腺淋巴濾泡異常增生。另外一些研究表明［20］，MusK-Ab的滴度變化與MG 的臨床嚴重性密切相關。

4 小結

MG 的發病機制錯綜復雜，諸多因素和環節可影響疾病的發生、發展及轉歸，自身抗體的發現為MG 的發病機制及診斷治療方面提供了新的思路，在某些臨床表現不典型的血清陰性重癥肌無力（SNMG）檢測抗骨骼肌抗體可及時明確診斷，在治療前檢測上述抗體可更合理的選用治療方案，如Titin抗體和RyR 抗體多見于MGT 和晚發型MG，行胸腺擴大切除效果好，RyR 抗體的檢測可用于MG 病情評估和指導治療，MusK 抗體多見于女性，發病年齡早，病情重，易出現呼吸肌無力危象，對胸腺擴大切除術效果不佳，故應盡早考慮免疫抑制劑治療或血漿置換。對Titin抗體和RyR 抗體同時陽性的影像學檢查胸腺正常的MG，應重點排除合并有胸腺瘤。總之，對自身抗體與MG 的關系研究可以為MG 的發病機制、診斷和治療提供重要的參考。

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