1例風濕性心臟病二尖瓣置換術后心衰合并肺部真菌感染患者的藥學監護

陳星偉，鄭英麗，王冉冉（中國醫學科學院阜外心血管病醫院藥劑科，北京 100037）

·臨床藥師園地·

1例風濕性心臟病二尖瓣置換術后心衰合并肺部真菌感染患者的藥學監護

陳星偉，鄭英麗，王冉冉（中國醫學科學院阜外心血管病醫院藥劑科，北京 100037）

1例67歲女性患者，因風濕性心臟病、二尖瓣置換術后心衰入院治療，入院時合并肺部感染、呼吸衰竭等多種疾病。入院后給予無創呼吸機輔助呼吸，抗凝、強心、利尿、化痰、平喘、抗感染等藥物治療。患者心衰癥狀逐漸改善，但胸片提示肺部感染加重，結合患者癥狀體征及輔助檢查考慮真菌感染。針對患者的肺部真菌感染，臨床藥師建議加用伏立康唑（負荷劑量：6 mg·kg-1，q 12 h，維持劑量4 mg·kg-1，q 12 h）進行抗真菌治療；針對患者國際標準化比值（INR）的波動，臨床藥師分析了藥物間的相互作用對華法林抗凝強度的影響；并對患者由于使用噻嗪類利尿劑導致的電解質紊亂，抗菌藥物可能導致的QT間期延長、尖端扭轉型室速等不良反應進行了藥學監護。經過15 d治療，患者病情穩定轉入普通病房繼續治療。

風濕性心臟病；二尖瓣置換術；心衰；真菌感染；臨床藥師；藥學監護

風濕性心臟病簡稱風心病，是由于風濕熱活動累及心臟瓣膜而造成的心臟病變，常累及二尖瓣及主動脈瓣，或者二尖瓣與主動脈瓣同時發生病變。瓣膜置換術是風濕性心臟病有效的根治方法，而心衰是瓣膜置換術后常見并發癥[1]。心衰患者由于長期的肺淤血使肺順應性減低，支氣管黏膜腫脹和纖毛上皮功能減退，肺間質滲出物常成為良好的培養基，加上老年人抵抗力低下，極易發生反復的肺部感染[2]。有文獻[3]報道心衰住院患者肺部感染發生率可高達10.52%。正確認識和處理心衰患者的肺部感染對于提高心衰的治愈率，減少病死率，提高患者的生活質量有著重要的臨床意義。本文通過對1例風濕性心臟病二尖瓣置換術后心衰合并肺部真菌感染的患者進行用藥監護，從藥物選擇、劑量調整、不良反應監測等方面入手，探討臨床藥師在心衰合并感染患者的藥學監護切入點。

1 病例概況

患者，女性，67歲，因“活動后胸悶氣喘16年，加重5 d”于2013年12月5日入院。患者16年前活動時出現胸悶、氣喘，休息后可改善，診斷為“房顫”，未予系統治療。2001年11月因“風濕性心臟病，二尖瓣中重度狹窄”在我院行“二尖瓣機械瓣置換術”。2002年12月行“二尖瓣瓣周漏修補術”。此后患者病情穩定并堅持服用地高辛、華法林、呋塞米、氯化鉀緩釋片等藥物。2013年10月19日患者突發意識喪失就診于外院，診斷為“肺栓塞”，給予呼吸機輔助呼吸及相關治療后出院。2013年12月1日患者無明顯誘因出現發作性胸悶、周身大汗，咳嗽，偶有咳痰，無咳血，無夜間端坐，伴雙下肢水腫，服用上述藥物癥狀無明顯改善，為進一步診治收入ICU病房。患者既往無高血壓、高脂血癥、糖尿病及冠心病病史。

入院查體：T 36.6 ℃，P 90次·min-1，R 19次·min-1，BP 143/79 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清晰，自主體位，查體合作。叩診清音，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音，未聞及胸膜摩擦音，心律絕對不齊，心尖及劍突下可聞及Ⅱ-Ⅲ/Ⅳ級收縮期雜音。雙下肢中度浮腫。血常規：WBC 9.57×109·L-1，N 78.6%，RBC 3.67×1012·L-1，HGB 113 g·L-1，PLT 321×109·L-1；血生化：ALT 12 IU·L-1，AST 38 IU·L-1，Cr 66.40 μmol·L-1，TBIL 32.4 μmol·L-1，DBIL 10.00 μmol·L-1，K+3.51 mmol·L-1，Cl–88.4 mmol·L-1。血凝四項：INR 1.93。血氣分析：pH 7.457，PO246.1 mm Hg，PCO271.2 mm Hg，SaO269.6%，ABE 23.6 mmol·L-1，AB 49.6 mmol·L-1，乳酸1.6 mmol·L-1。心動超聲提示：二尖瓣位機械瓣置換術后，二尖瓣機械瓣少量瓣周漏，三尖瓣中大量返流，肺動脈高壓，右側胸腔中量積液。左房及右心增大，LVEF 55%。未見心包積液。胸片提示：兩肺淤血，右下肺透過度減低，右側肋膈角鈍，右側少量胸腔積液。

入院診斷：（1）風濕性心臟病，二尖瓣中重度狹窄，三尖瓣重度關閉不全，二尖瓣機械瓣置換術后，心臟擴大，心律失常，心房顫動，心功能Ⅳ級，肺動脈高壓；（2）慢性喘息性支氣管炎；（3）肺部感染；（4）Ⅱ型呼吸衰竭；（5）混合性酸堿平衡失調，呼吸性酸中毒，代謝性堿中毒；（6）電解質紊亂，低氯血癥；（7）低蛋白血癥；（8）反流性食管炎。

2 主要治療經過

患者機械瓣膜置換術后心衰急性加重，入院后給予華法林抗凝、地高辛強心、呋塞米及托拉塞米交替利尿、比索洛爾控制心率、氨溴索化痰、二羥丙茶堿平喘等糾正心衰治療。患者既往有慢性喘息性支氣管炎病史，此次發病有咳嗽咳痰，血象升高，肺內可聞及濕啰音，胸片先后提示右下肺透過度減低及片狀影，考慮存在肺部感染，先后給予莫西沙星、伏立康唑進行抗感染治療。患者Ⅱ型呼吸衰竭，給予無創呼吸機BiPAP模式輔助呼吸，根據血氣分析結果調整呼吸機參數。經過上述治療后患者病情平穩，轉入普通病房繼續治療。

3 臨床藥學監護

3.1 抗真菌藥物的選擇及使用

入院后針對患者的肺部感染給予莫西沙星（0.4 g，qd）進行治療。治療7 d后，復查血常規：WBC 7.02×109·L-1，N 75.7%；痰涂片、咽拭子、血培養均為陰性。兩次血β-1,3-D葡聚糖（G試驗）均＞1000 pg·mL-1。胸片提示雙肺淤血較前明顯改善，右下肺片狀影，感染較前加重。患者入院后出入量保持負平衡，體重明顯減輕，雙下肢浮腫消褪，提示患者心衰癥狀明顯改善。但患者仍喘憋明顯，血氣：pH 7.421，PO281.6 mm Hg，PCO273.7 mm Hg，CO2潴留明顯。結合患者具有1項危險（宿主）因素（年齡＞ 65歲、低蛋白血癥），且G試驗連續2次陽性，考慮擬診為侵襲性肺真菌感染[4]。侵襲性肺真菌病的常見致病菌為念珠菌、曲霉菌、隱球菌。臨床常用的廣譜抗真菌藥有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B和卡泊芬凈，鑒于患者感染病原菌種類不確定，臨床藥師建議治療上要選擇能覆蓋上述所有常見病原菌的抗真菌藥。氟康唑對曲霉菌無效，伊曲康唑禁用于有或曾有充血性心力衰竭病史的心室功能障礙的患者，均不適合該患者應用。兩性霉素B雖可覆蓋所有深部真菌，但其不良反應較多，以心臟和腎毒性較常見；兩性霉素B脂質體制劑毒性雖有所降低，但仍不宜作為該患者的首選。伏立康唑除對接合菌無效外，對其他真菌均具有較好療效，抗菌譜優于棘白菌素類藥物。因此臨床藥師推薦應用伏立康唑對患者進行治療。為了使血藥濃度盡快達到穩態，建議第一個24 h內按照體重給予6 mg·kg-1，q 12 h的負荷劑量，24 h后改為4 mg·kg-1，q 12 h的維持劑量。臨床醫生接受該建議。患者用藥4 d后痰培養回報為大量白色念珠菌（2次），藥敏結果顯示對氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑及兩性霉素B均敏感，建議繼續應用伏立康唑治療，在此期間抗心衰治療無變化。用藥1周后，患者胸悶憋氣癥狀明顯好轉，無明顯咳嗽咳痰，夜間可平臥位休息，雙肺未聞及明顯干濕啰音，癥狀明顯好轉。患者肺部感染得到控制，臨床藥師建議可改為口服伏立康唑200 mg，q 12 h進行序貫治療，出院后去綜合性醫院呼吸科就診，決定用藥療程。

3.2 華法林的用藥監測

患者二尖瓣機械瓣置換術后合并房顫，需要終身進行抗凝治療。術后患者一直規律服用華法林進行抗凝，入院時查INR 1.93，在我院建議的二尖瓣置換術后INR的目標抗凝范圍內（1.8 ～ 2.5），因此維持患者入院前的給藥劑量，給予華法林2.25 mg，qd進行抗凝治療。12月13日復查INR 1.31，結合患者的用藥情況和基礎疾病，臨床藥師考慮患者的INR波動與合并用藥相關。患者入院前長期服用地高辛、呋塞米、托拉塞米、氯化鉀緩釋片；12月5日入院后加用比索洛爾、螺內酯、二羥丙茶堿、硝普鈉、多巴胺、熊去氧膽酸、依卡倍特鈉、埃索美拉唑、門冬氨酸鉀鎂及莫西沙星，并于12月12日停用莫西沙星，加用伏立康唑。經查閱藥品說明書及文獻，在所有合并用藥中，臨床藥師發現僅有螺內酯及呋塞米可減弱華法林的抗凝作用，而伏立康唑則可增強華法林的抗凝作用。患者長期服用呋塞米，考慮此次INR降低主要與螺內酯相關。螺內酯為肝藥酶誘導劑，可誘導華法林的代謝而導致其抗凝作用降低約25%[5]。患者此次入院因心衰而加用螺內酯延緩及逆轉心室重構，改善遠期預后，需長期服用。因此臨床藥師建議如長期聯合應用螺內酯與華法林，應提高華法林的劑量來使抗凝值達標，防止血栓栓塞等并發癥的發生。但是由于華法林的主要活性體S華法林的代謝酶是CYP2C9[6]，而伏立康唑可抑制細胞色素P450同工酶的活性，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4，當伏立康唑與華法林合用時，兩者競爭代謝酶，抑制華法林的代謝，可使華法林在體內血藥濃度升高，作用增強[7]。因此伏立康唑的加用又會引起INR升高。臨床綜合考慮了臨床藥師的建議，仍將華法林的劑量調整為3 mg，qd。12月17日復查INR 3.07，為防止出血暫停患者當天的華法林。臨床藥師建議減少華法林的給藥劑量，并且每天監測INR，直至穩定在抗凝目標范圍內。臨床將華法林減量至2.25 mg，qd后復查INR 2.72，再次調整華法林劑量為1.5 mg，qd。此后患者INR逐漸穩定在抗凝目標范圍內。

3.3 藥品不良反應的監測

有液體潴留的心衰患者應使用利尿劑，利尿劑能較快的緩解患者的心衰癥狀。目前臨床上應用最多的是袢利尿劑，如呋塞米、托拉塞米。此類藥物的主要不良反應是導致電解質紊亂，特別是低鉀血癥的發生。該患者同時服用地高辛，即使其濃度在正常范圍內，也容易發生地高辛中毒，出現惡心嘔吐和心律失常[8]。因此，當袢利尿劑與地高辛合用時，應積極補鉀或給予補鉀利尿劑。臨床藥師建議將患者的血K+濃度維持在4.0 mmol·L-1以上，防止利尿劑排K+誘發電解質紊亂，從而誘發心律失常[9]。患者入院時血K+濃度為3.51 mmol·L-1，給予氯化鉀緩釋片1 g，tid，門冬氨酸鉀鎂注射液40 mg，qd，ivgtt積極補鉀，改善心衰加用的螺內酯也同時具有保鉀作用。12月13日復查血K+濃度為4.18 mmol·L-1，達到目標范圍。

患者先后應用莫西沙星及伏立康唑進行抗感染治療，兩藥均可引起QT間期延長。該患者為老年女性，有器質性心臟病合并心衰，為此類不良反應的高發人群，因此應嚴密監測患者的心電圖以及血鉀、血鎂濃度，防止發生QT間期延長及尖端扭轉型室速等惡性心律失常。

4 討論

慢性心衰合并肺部感染是心內科常見的臨床問題，二者互為因果，感染是心衰發生和加重的常見誘因，也是心衰難以控制的常見原因，對老年人而言，這種現象更為明顯[10]。臨床上這類患者感染的病原體多為細菌、真菌，有研究表明60歲以后這類患者真菌感染所占比例有明顯隨年齡增高的趨勢；對于75歲以上的患者，心衰合并的肺部感染明顯以真菌為主[2]。因此針對心衰合并肺部感染的患者，在經過廣譜抗細菌藥物治療后病情未得到緩解時，應高度警惕真菌感染。臨床藥師應根據患者的病情、基礎疾病狀態為臨床選擇合適的抗菌藥物及給藥劑量。并應針對藥物間相互作用對藥物療效產生的影響及藥物不良反應等方面進行藥學監護，使藥物充分發揮其治療作用，獲得最優的臨床效果。在對本病例的藥學監護過程中，臨床藥師通過在抗真菌藥物的選擇及劑量的調整、藥物相互作用及藥品不良反應的觀察等方面做了一定的工作，對于促進臨床合理用藥，保障患者用藥安全、有效、經濟等方面發揮了很好的作用。

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Pharmaceutical care on a heart failure patient combined with pulmonary fungal infection after mitral valve replacement surgery due to rheumatic heart disease

CHEN Xing-wei, ZHENG Ying-li, WANG Ran-ran(Department of Pharmacy, Fuwai Cardiovascular Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100037, China)

One 67-year-old female patient with pulmonary infection, respiratory failure and other diseases was hospitalized primary for rheumatic heart disease and heart failure after mitral valve replacement surgery. The patient was treated by non-invasive mechanical ventilation, and anticoagulation, cardiotonic, diuretic, eliminating sputum, antiasthmatic as well as anti-infectious drugs. The heart failure symptom of the patient improved, however the lung infection aggravated. Fungal infection was considered according to the clinical signs and laboratory examinations of the patient. Pharmaceutical cares were given to the patient by clinical pharmacists in respect of the selection and dose adjustment of the antifungal agent, fl uctuations analysis of the international normalized ratio (INR) due to the interactions between the warfarin and other drugs, the treatment of electrolyte imbalance after long-term use of thiazide diuretic and monitoring the side effect of the antibacterials such as QT interval prolonged, ventricle speed torsade de pointe, etc. After 15-day treatment, the patient's symptom improved, and the patient was transferred to the general ward for further treatments.

Rheumatic heart disease; Mitral valve replacement; Heart failure; Fungal infection; Clinical pharmacist; Pharmaceutical care

R969.4

A

1672 – 8157(2015)01 – 0024 – 03

2014-04-08

2014-07-04）

陳星偉，女，藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：xingweichen1985@sina.cn