中醫藥干預信號轉導通路防治心力衰竭研究進展

李彩紅，王永剛，羅文平，于遠望，韓 曼，鐘 偉，齊 婧，尚俊平

心力衰竭作為各種心血管疾病終末階段的臨床表現，其發病率、病死率居高不下，是目前心血管內科治療的難題，被稱為“21 世紀心血管醫生的最大挑戰”［1，2］。隨著分子生物學的研究深入，證實中醫藥能調控多個信號轉導途徑阻逆心肌重構防治心力衰竭［3，4］。本研究對近5年的中醫藥調控信號通路轉導防治心力衰竭的研究進展作一綜述，為中醫藥防治心力衰竭提供理論依據。

1 TGF－β／Smads信號通路

轉化生長因子－β（transforming growth factor－β，TGF－β）對多種細胞發揮著調節生長、分化和基質形成，誘導凋亡等一系列生物學作用［5］。研究證實TGF－β作為配體與受體結合后，激活Smads信號傳導蛋白將獲得的信號傳遞到細胞核內，共同調節靶基因的轉錄，參與心肌纖維化和心臟重塑病理生理過程［6］。張海嘯等［7］實驗表明，大蒜素通過阻抑TGF－β介導的Smads信號表達改善壓力超負荷大鼠心肌纖維化。王保奇等［8］實驗表明三參飲可阻斷TGF－β／Smads通路，減少心肌組織Ⅰ、Ⅲ型膠原表達以抑制心肌纖維化發生。Shen等［9］研究證實，苦參素可通過調節TGF－β／Smads信號通路，防治心肌梗死后大鼠心肌纖維化。實驗表明，中醫藥可通過TGF－β／Smads信號途徑減少心肌組織中膠原的表達抑制心肌纖維化的發生。

2 PI－3K／AKT 信號通路

磷 脂 酰 肌 醇3－激 酶（phosphatidylinositol 3－kinase，PI3K）由具有調節功能的亞單位p85和具有催化功能的亞單位pl10 組成［10］，PI3K／Akt信號通路是細胞內重要的信號轉導通路，通過對下游不同底物的調節，在細胞的凋亡、存活以及增殖等活動中發揮重要的功能［11，12］。馬亞飛等［13］實驗表明葛根素預處理可活化PI3K／Akt信號通路，明顯改善心功能，抑制大鼠缺血再灌注所致的心肌細胞凋亡，并增加Akt的磷酸化水平。呂磊等［14］實驗表明川芎嗪預處理能減少心肌梗死面積，Akt和eNOS 磷酸化水平均增高，其通過PI3K／Akt－eNOS 信號通路保護在體大鼠再灌注損傷心肌。王佩等［15］實驗表明丹紅注射液可活化PI3K／Akt信號通路，P－Akt表達增加，減少大鼠心肌缺血再灌注損傷中梗死面積、細胞凋亡指數。實驗表明中醫藥可活化PI3K／Akt信號通路，減少心肌細胞凋亡，保護心肌。

3 核因子κB（NF－κB）信號通路

NF－κB在心血管疾病中發揮著重要作用，參與免疫反應、炎癥、細胞生存、分化和增殖等［16］，研究發現在心力衰竭中，心肌細胞的NF－κB p65 持續激活，啟動Fas和FasL 轉錄，介導心肌細胞凋亡，促進心肌梗死后充血性心力衰竭的發生、發展［17，18］。孫雪芳等［19］實驗表明黃芪多糖抑制TLR4／NF－κB 信號通路，有效抑制內毒素脂多糖誘導的心肌肥大，減少炎癥反應，保護心肌細胞的作用。吳穎等［20］實驗表明三七皂苷R1可通過NF－κB 信號通道，明顯降低心肌組織中TNF－α、IL－1β的濃度，抑制心肌組織中血管細胞黏附因子（VCAM－1）和細胞間黏附因子－1（ICAM－1）的表達，對內毒素脂多糖誘導的心肌損傷具有保護作用。王靚等［21］實驗表明苓桂術甘湯可顯著抑制急性心肌梗死模型大鼠心肌組織NF－κB mRNA 表達、降低模型大鼠血清NF－κB含量，抑制心室重構的發生。實驗表明中醫藥可通過抑制NF－κB 信號通路，降低心肌組織中炎癥因子釋放和NF－κB mRNA 表達，延緩心室重構的發生。

4 JAK－STAT 信號通路

JAK－STAT 即Janus 激酶信號轉導與轉錄激活子（janus kinases singal transducers and activators of transcription，JAK－STAT）在心臟疾病發病機制中的作用備受關注，廣泛參與心肌細胞增殖、分化、成熟、凋亡以及免疫調節等過程［22］，在心肌缺血、血管內再狹窄、心肌細胞肥大、心力衰竭以及心肌保護等方面發揮重要作用［23］。段維勛等［24］實驗表明姜黃素可以通過激活JAK－STAT 信號通路發揮保護心肌的作用，阻止梗死后心肌細胞凋亡的發生。張麗等［25］實驗證實川芎嗪能通過干擾JAK－STAT 信號轉導通路抑制心肌肥大發生。段雪濤等［26］研究表明栝樓薤白半夏湯能通過JAK－STAT 細胞信號傳導通路的介導，上調JAK2和STAT3的蛋白表達，減少心肌梗死面積，對缺血再灌注心肌起保護作用。實驗表明中醫藥可通過激活JAK－STAT 信號通路發揮保護心肌的作用。

5 AMPK 信號轉導途徑

磷酸腺苷活化的蛋白激酶（adenosine monophosphateactivated protein kinase，AMPK）參與不同的生理及病理過程中細胞能量代謝的調控，被稱為細胞的“代謝和能量感受器”［27］。活化的AMPK 能夠增加葡萄糖攝取和糖酵解，加速脂肪酸氧化增加心肌組織的能量供應［28］，降低循環或心肌組織中轉化生長因子β1（TGF－β1）、成纖維生長因子（FGF）和腫瘤壞死因子－α（TNF－α）的水平，并能抑制心肌細胞凋亡來保護心肌組織［29，30］。樓丹 飛 等［31］實 驗 表 明 益 氣 活 血 通 痹 復 方可通過調節AMPK 表達改善心肌能量代謝減輕心肌缺血／再灌注損傷。張晶等［32］實驗表明黃芪甲苷可通過APN／AMPK 信號轉導途徑改善心肌能量代謝和抑制大鼠心肌肥厚。于妍等［33］研究表明黃芪注射液可通過APN／AMPK 信號轉導途徑改善心肌細胞能量代謝，保護心肌細胞線粒體結構和功能，逆轉心肌細胞肥大、糾正心肌重構的發生。實驗表明中醫藥可調節AMPK 改善心肌細胞能量代謝和血管內皮功能，保護心肌組織和逆轉心肌重構。

6 CaN 信號途徑

鈣調磷酸酶（calcineurin，CaN）是1種鈣／鈣調素依賴的絲／蘇氨酸蛋白磷酸酶，在Ca2＋和鈣調蛋白刺激下，CaN 使細胞漿中的T 細胞活化核因子（nuclear factor of activated T cells，NFATs）去磷酸化，引起NFATs向核內轉位以及后續的轉錄活動，在機體的免疫和心血管系統的功能調節中具有重要作用［34］。黨萬太等［35］實驗發現四逆湯治療后其心肌組織內鈣含量升高，NFATc／β－actin吸光度比值顯著降低，表明四逆湯可抑制CaN－NFAT3信號途徑，有效改善心功能。孫鑫等［36］實驗表明芪藶強心膠囊可通過抑制RAS 介導的鈣調神經磷酸酶（CaN）減輕心衰大鼠的心室肥厚，抑制心肌纖維化和改善心功能。楊冬花等［37］實驗表明益氣溫陽活血方可通過抑制CaNNFAT3信號通路改善慢性心衰大鼠心室重構。馬志紅等［38］實驗表明強心益氣湯可降低CaN 活性對抗腹主動脈結扎所致心肌細胞的肥大和心室重構。中醫藥可調節CaN 信號途徑表達，改善心功能和抑制心肌纖維化。

7 小 結

慢性心力衰竭（CHF）的發生與發展是一個復雜的過程，中醫學根據CHF 的臨床表現，認為其基本癥候特點是氣虛血瘀、陽虛水泛［39］，故采用活血化瘀、利水消腫、化痰通絡等中醫藥防治慢性心力衰竭具有確切療效［40］。中醫藥具有多組分、多環節、多途徑和多靶點的作用特點，在防治CHF 發生和發展中的信號通路主要有TGF－β－Smads信號通路，抑制心肌纖維化的發 生；PI－3K／AKT、JAK－STAT 和NF－κB 信 號 通路，抑制炎性反應和心肌細胞肥大，延緩心室重構；AMPK 信號通路，調節能量代謝紊亂，抑制代謝重構的發生；CaN 信號途徑，改善心功能和抑制心肌纖維化等，以延緩心室重構的發生和發展，防治心力衰竭。目前，盡管實驗證實了一部分中醫藥防治CHF 的信號通道作用機制，但尚不完善，仍需要進一步大量的系統的研究，明確中醫藥起作用的成分及其確切的作用靶點和信號通道，為提高中醫藥防治CHF 的療效及其臨床應用，提供更為可靠的科學依據。

［1］ 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.2007中國慢性心力衰竭診斷治療指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35（12）：1－20.

［2］ Jhund PS，Macintyre K，Simpson CR，et al.Long－term trends in first hospitalization for heart failure and subsequent survival between 1986and 2003：A population study of 5.1million people［J］.Circulation，2009，119：515－523.

［3］ 宋雅芳，洪嘉禾，徐列明.中醫藥對TGF－β1 調控作用的研究進展［J］.上海中醫藥雜志，2004，38（1）：61－64.

［4］ 童妍，黨萬太，苗維納.參附湯對心陽虛型慢性心力衰竭鈣調神經磷酸酶－活化T 細胞核因子3信號轉導通路的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，2012，18（8）：199－201.

［5］ 桂樹杰，楊玉雯.轉化生長因子β1 介導的心肌肥厚發生機制研究進展［J］.國際老年醫學雜志，2010，31（6）：254－258.

［6］ Sanderson N，Factor V，Nagy P，et al.Hepatic expression of mature transforming growth factor beta 1in transgenic mice results in multiple tissue lesions［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，1995，92（7）：2572－2576.

［7］ 張海嘯，史載祥，賈海忠，等.大蒜素通過部分阻抑TGF－β1 介導的Smads信號改善壓力超負荷大鼠心肌反應性纖維化［J］.中國中西醫結合雜志，2012，32（5）：666－669.

［8］ 王保奇，殷子杰，竇麗萍，等.三參飲對病毒性心肌炎慢性TGFβ－Smad通路的干預研究［J］.中藥新藥與臨床藥理，2011，22（2）：144－147.

［9］ Shen XC，Yang YP，Xiao TT，et al.Protective effect of oxymatrine on myocardial fibrosis induced by acute myocardial infarction in rats involved in TGF－β－Smads signal pathway［J］.J Asian Nat Prod Res，2011，13（3）：215－224.

［10］ 唐瑩，劉金東.PI3K－Akt信號通路與心肌保護［J］.醫學綜述，2009，15（10）：1470－1472.

［11］ 張麗娜，吳星恒.心肌細胞凋亡與PI3K／Akt信號途徑表達及其調控機制的研究［J］.南昌大學學報（醫學版），2010，50（5）：119－121.

［12］ Manning BD，Cantley LC.AKT／PKB signaling：Navigating downstream［J］.Cell，2007，129（7）：1261－1274.

［13］ 馬亞飛，劉新偉，喬欣，等.葛根素通過PI3K／Akt途徑對大鼠缺血再灌注心肌細胞凋亡的抑制［J］.中國老年學雜志，2010，30（8）：1077－1080.

［14］ 呂磊，孟慶欣，徐軍，等.川芎嗪對大鼠心肌再灌注損傷保護機制的實驗研究［J］.東南大學學報（醫學版），2012，31（4）：410－414.

［15］ 王佩，張玉東.丹紅注射液對大鼠心肌缺血再灌注損傷中細胞凋亡的影響［J］.江蘇醫藥，2012，38（2）：143－145.

［16］ 黃偉鵬，吳旻.核因子κB 在心血管疾病中的研究進展［J］.醫學綜述，2012，18（18）：2950－2952.

［17］ Hamid T，Guo SZ，Kingery JR，et al.Cardiomyocyte NF－κB p65 promotes adverse remodeling，apoptosis and endoplasmic reticulum stress in heart failure［J］.Cardiovasc Res，2011，89（1）：129－138.

［18］ 吳強，李隆貴，蔡運昌，等.卡維地洛對心衰大鼠心肌細胞凋亡及NF－κB活性的影響［J］.中國分子心臟病學雜志，2004，4（2）：67－69.

［19］ 孫雪芳，王洪新，梁靈君，等.黃芪多糖通過TLR4／NF－κB 信號通路抑制脂多糖誘導的大鼠心肌細胞肥大［J］.中國藥理學通報，2013，29（2）：208－212.

［20］ 吳穎，孫冰，肖靜，等.三七皂苷R1對LPS誘導的小鼠心肌損傷的保護作用［J］.中國藥理學通報，2013，29（2）：179－184.

［21］ 王靚，侯曉燕，黃金玲，等.苓桂術甘湯對急性心肌梗死后心室重構模型大鼠NF－κB 的影響［J］.中國實驗方 劑學雜志，2012，18（20）：176－179.

［22］ Takahashi K，Fukushima S，Yamahara K，et al.Modulated inflammation by injection of high－mobility group box 1recovers post－infarction chronically failing heart［J］.Circulation，2008，118（14Suppl）：s106－114.

［23］ Cittadini A，Monti MG，Iaccarino G，et al.SOCS1gene transfer accelerates the transition to heart failure through the inhibition of the gp130／JAK／STAT pathway［J］.Cardiovasc Res，2012，96（3）：381－390.

［24］ 段維勛，楊陽，金振曉，等.姜黃素后處理通過JAK2／STAT3信號通路拮抗心肌缺血／再灌注損傷［J］.心臟雜志，2012，24（3）：298－302.

［25］ 張麗，高美華.川芎嗪對大鼠心肌肥大JAK－STAT通路作用［J］.青島大學醫學院學報，2009，45（6）：505－507.

［26］ 段雪濤，晉紅賓，易亞喬，等.栝樓薤白半夏湯預處理對大鼠心肌缺血再灌注損傷JAK－STAT細胞信號傳導調節的研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2011，17（24）：147－150.

［27］ 殷然，董吁鋼，李紅良，等.AMPK 通過增強心肌脂肪酸氧化抑制大鼠心肌肥厚［J］.中國病理生理雜志，2007，23（7）：1258－1262.

［28］ 謝赟，王綿.AMPK 與心臟缺血再灌注損傷［J］.國際病理科學與臨床雜志，2007，27（6）：516－520.

［29］ Yin M，Vander Horst IC，VanMelle JP.Metformin improves cardiac function in a nondiabetic rat model of post－MI heart failure［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2011，301（2）：H459－468.［30］ Wang XF，Zhang JY，Li L，et al.Metformin improves cardiac function in rats via activation of AMP－activated protein kinase［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，2011，38（2）：94－101.

［31］ 樓丹飛，曹敏，王佑華，等.超微細粉小復方對心肌缺血／再灌注損傷大鼠AMPK、GLUT4mRNA 的影響［J］.四川中醫，2011，29（7）：30－32.

［32］ 張晶，王洪新，宋瑩，等.黃芪甲苷抑制大鼠心肌肥厚及改善心肌能量代謝的作用觀察［J］.中成藥，2012，34（5）：924－927.

［33］ 于妍，王碩仁，聶波，等.黃芪注射液在逆轉心肌細胞肥大過程中對心肌細胞線粒體結構和功能的影響［J］.中國中藥雜志，2012，37（7）：979－983.

［34］ Hefti MA，Harder BA，Eppenberger HM，et al.Signaling pathways in cardiac myocyte hypertrophy［J］.J Mol Cell Cardiol，1997，29（11）：2873－2892.

［35］ 黨萬太，苗維納，楊曉放，等.基于鈣調磷酸酶－活化T 細胞核因子3信號轉導通路探究四逆湯治療心力衰竭的分子機制［J］.中國實驗方劑學雜志，2011，17（22）：201－204.

［36］ 孫鑫，許靜靜，陳偉.芪藶強心膠囊對壓力超負荷致慢性心衰大鼠的作用及機理研究［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2010，16（7）：560－562.

［37］ 楊冬花，李家邦.益氣溫陽活血方對慢性心衰大鼠心室重構鈣調磷酸神經酶信號通路的影響研究［J］.中國現代醫學雜志，2008，18（21）：3078－3081.

［38］ 馬志紅，張建平，吳明華，等.強心益氣湯抗心肌肥厚作用以及對RAAS、CaN 信號通路的影響［J］.時珍國醫國藥，2011，22（4）：924－926.

［39］ 鐘偉，王永剛，于遠望，等.186 例冠心病患者中醫證候要素及證型臨床研究［J］.新中醫，2013，45（1）：10－12.

［40］ 王永剛，鐘偉，于遠望，等.參附芎澤膠囊治療慢性心力衰竭59例臨床觀察［J］.中醫雜志，2013，54（3）：218－220.