肺移植后肺癌的研究進展

馮宏響，張真榕，王曉偉，梁朝陽，劉德若

（中日友好醫院 胸外科，北京 100029

經過30 多年的臨床實踐， 肺移植已經從一個療效不確定的高危手術逐漸演化成治療終末期肺疾病的有效方法。肺移植趨于成熟，患者的長期生存率大幅度提高，隨著新型免疫抑制方案的應用， 急性免疫排斥反應明顯降低。抗感染治療的逐步完善使得肺移植后感染的發生率也逐步降低。目前惡性腫瘤成為肺移植后導致死亡的三大原因之一[1]。現就肺移植后肺癌的高危因素、診斷和治療方面的進展等做如下綜述。

1 概述

根據2010 年國際心肺移植協會 （the international society for heart and lung transplantation，ISHLT） 最新的統計數據顯示肺移植術后1 年、3 年、5 年和10 年的生存率分別為79%、63%、52%和29%[2]。 維持長期生存需持續應用免疫抑制劑，這些藥物在抑制器官排斥的同時也減弱機體自身對腫瘤的免疫力， 移植受體患惡性腫瘤的幾率增高。 肺移植的受體生存期＞5 年罹患惡性腫瘤的幾率為13%；生存期＞10 年增加到28%[2]。 實質器官的惡性腫瘤已成為生存期＞1 年的肺移植患者死亡的第3 大原因[3]。 近十多年來，肺移植受體罹患肺癌的幾率大幅增加[4]。一項來自于移植受體科學注冊系統（Scientific Registry of Transplant Recipients）回顧性研究顯示，肺移植后患肺癌的標準化發病比（standardized incidence ratio，SIR）為6.13，高于其它任何實質器官移植術后肺癌的發病率[5]。

2 危險因素

2.1 受體的危險因素

移植后腫瘤的發生通常認為同免疫抑制相關，但并沒有研究證實腫瘤的發生直接與哪種具體免疫抑制劑相關。一些研究間接證實了這一理論，在移植后第1 年發生急性排斥反應后患腫瘤風險的增加，因為當發生急性排斥反應后免疫抑制劑的劑量和療程均增加，加大了免疫抑制劑的總體負荷，綜合年齡、吸煙、慢性病史和既往的腫瘤病史等最終導致腫瘤的發生[6]。有研究認為，移植后抗腫瘤免疫監視作用和抗病毒活性功能受到破壞是導致腫瘤發生的最主要原因。 應用免疫移植劑可以削弱機體的免疫力，使得病毒介導的惡性腫瘤危險性增加[7]。體外實驗表明，鈣調磷酸酶抑制劑環孢霉素和他克莫司通過產生調控腫瘤生長，轉移和血管生成的細胞因子來促進細胞的癌變[6]。 硫唑嘌呤作用于DNA 和RNA，抑制其損傷的修復，最終破壞淋巴細胞增殖導致腫瘤的產生。當硫唑嘌呤單一制劑治療自身免疫性疾病時，罹患淋巴瘤的風險增加，并能增加實質性腫瘤發生風險，如鱗狀細胞癌，膀胱腫瘤，乳腺癌，腦腫瘤等。但究竟與移植后腫瘤發生的關系如何，需進一步研究。

終末期慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD） 和 肺 間 質 纖 維 化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是肺移植的主要指征。COPD 和IPF是肺癌的高危因素，已有研究證實，IPF 患者接受肺移植后患肺癌風險明顯增加，但COPD 是否也是肺移植后發生肺癌的獨立高危因素還需要進一步考證[8]。

在一般人群中肺癌風險隨著年齡的增長而增加：＞60歲后患肺癌的風險較＜60 歲的增加2 倍[9]。 隨著肺移植技術的提高，受體的年齡也在不斷增大，2006～2012 年美國＞10%的受體年齡＞65 歲，＞3%的受體年齡＞70 歲[10]。

吸煙是是肺癌的高危因素。另外，被動吸煙（吸入其他人抽的香煙的煙霧）是不吸煙者患肺癌的一個原因， 被動吸煙者也指和吸煙者共同生活或工作的人，多項研究都一致表明被動吸煙者的相對風險更大。

研究顯示， 單肺移植較雙肺移植患肺癌的風險更大，并且主要發生于被保留的肺，因此單肺移植是肺癌的獨立危險因素[11]。 可能與肺移植受體的高齡、吸煙、原發病IPF或COPD 及術后應用免疫排斥藥物有關，肺移植患者生存期的不斷延長也會導致肺癌的發生。

另外術前未發現或者未確診的可疑小結節，術后病情進展確診為肺癌。 有研究證實，術前有可疑結節最后確診為肺癌的患者5 年生存率（25%）明顯低于術前未發現可疑結節的肺癌患者的5 年生存率（40.6%）[12]。

2.2 供體的危險因素

高齡和吸煙是受體患肺癌的主要危險因素。隨著移植肺需求量的日益擴大， 國際上目前開始允許使用60 歲以上供體的肺[13]。 最新的數據顯示，2012 年美國肺移植供體中有約1%的年齡甚至＞65 歲，2000～2012 年歐洲應用高齡供體肺的比例甚至超過美國[10]。 2005～2011 年， 國際上5900 個提供雙肺移植的供體中有766 個為重度吸煙患者（吸煙指數＞20 支年），比例高達13%[14]。

3 診斷

臨床診斷的移植后肺癌，大多是影像學上出現新發結節或者原有結節的逐漸增大。 但有的研究表明，大多數新發結節是由感染造成的。 在一項研究中涉及15 個新發肺結節在經過32 個月的密切隨訪后證實，其中10 個是感染性病變、 其余5 個中2 個是增大淋巴結、2 個是肺癌、1 個是肺梗塞灶[15]。 對于高齡、長期大量吸煙史、COPD 或IPF、原有結節的明顯增大、腫瘤標記物明顯增高、影像學比較典型的患者還需進一步檢查或嚴密隨訪以排除肺癌。研究推薦對于這些高危患者每3～6 個月復查胸部CT， 對于所有移植后肺結節的患者都需隨訪到病灶消失，或病理診斷明確。 PET/CT 可以幫助我們做出更加準確的診斷和分期，對于臨床上有明確的肺結節， 但PETCT 陰性的患者仍需嚴密觀察隨訪。 CT 引導下肺穿刺活檢術對于確診肺癌敏感性和特異性均較高，對于臨床高度可疑的肺結節可以應用。 縱隔鏡和EBUS-TBNA 對于術前術后縱隔淋巴結腫大患者的敏感性和特異性高。

4 治療

肺移植后肺癌患者治療方法的選擇要根據移植術后恢復情況、肺功能和免疫抑制劑的應用等多方面考慮。 對于早期肺癌（Ⅰ期、Ⅱ期）手術是首選方式，肺葉切除加縱隔淋巴結清掃術[16]。 對于淋巴結發現轉移， R1 或R2 切除的患者可以考慮術后給予放化療。盡管放化療是主要的輔助治療手段，但由于免疫抑制劑的應用導致了患者腎功能差、白細胞減少和神經毒性，化療的可行性需慎重考慮。

免疫抑制劑本身就是肺癌的高危因素，但當肺癌發生時如何調整免疫抑制劑的方案存在爭議。應用免疫抑制劑可以降低化療的有效性，增加化療的副反應[17]。 移植術后經典的以鈣調蛋白抑制劑（CNIs）為主的免疫抑制方案具有促進腫瘤生長的作用，而以西羅莫司（Rapamycin）為代表的雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑在抗腫瘤及免疫抑制方面具有雙重作用，可延長腫瘤患者術后生存期， 特別是接受由CNIs 方案轉換成以西羅莫司為基礎的治療者。 研究顯示，1 例因肝細胞癌接受肝移植的患者出現雙側肺轉移， 將以CNIs 為基礎的免疫抑制治療方案，調整為西羅莫司+麥考酚酸酯方案，應用4 個月后影像學檢查發現肺部轉移灶完全消失[18]。 但是有關在肺移植后肺癌上應用西羅莫司的研究未見報道。

5 預后

相對于肺移植術后52%的總體5 年生存率，肺移植術后肺癌患者的5 年生存率依據TNM 分期的不同在25%～51%[19]。研究顯示，Ⅰ期患者5 年生存率為51%，而Ⅱ期、Ⅲ期的患者5 年生存率僅為14%，并且大多數的Ⅱ期、Ⅲ期患者在移植后1 年內復發和死亡[23]。 另一項研究顯示，Ⅰ期患者中位生存期為32 個月（8～48 個月），Ⅱ期、Ⅲ期患者中位生存期為4 個月（0.5～7 個月）[20]。 在一項回顧性的綜述中總結了18 篇發生在單肺移植中保留肺上發生肺癌的數據顯示， 從肺移植到發現肺癌的時間為4 個月～118個月不等，大部分的肺癌患者有吸煙史、高齡、單肺移植[21]。 從確診肺癌開始計算，1 年生存率為33%、2 年生存率為17%；而同期無肺癌的肺移植患者1 年和2 年生存率分別為70%和65%， 差異顯著。 11 篇提到新移植肺發生的13 例肺癌大部分發生在雙肺移植后， 其中約一半為原發肺癌，另一半來自于供體，由于例數過少總體生存率無法統計，僅知道有2 例長期存活[21]。

6 預防

肺移植后肺癌的發生與免疫抑制劑的應用相關，選擇合適的免疫抑制劑有一定的預防作用。移植術后經典的以CNIs 為主的免疫抑制方案具有促進腫瘤生長的作用，而新的以西羅莫司為代表的mTOR 抑制劑目前在臨床上開始應用。 mTOR 屬于磷脂酰肌醇激酶相關激酶 （PIKK）家族，是PI3K/Akt 信號通路下游重要的效應分子，調控細胞的增殖和凋亡[22]。 抑制mTOR 受體活性一方面可以直接抑制腫瘤細胞的增殖生長，另一方面可以直接抑制血管內皮細胞的生長，并降低血管內皮細胞對VEGF 的反應，間接抑制血管生成，發揮抗腫瘤作用[23]。 一項多中心臨床研究顯示，移植后2 年，環孢素+西羅莫司治療組的皮膚癌發病率明顯低于環孢素+安慰劑治療組。 以環孢素為基礎治療組的惡性腫瘤發病率為5%， 以西羅莫司為基礎治療組無惡性腫瘤發生[24]。 但mTOR 抑制劑的副反應較多，如血脂升高、血紅蛋白水平降低、關節疼痛、周圍性水腫、胃腸道疾病、皮膚病、口腔炎、電解質紊亂、間質性肺炎、呼吸困難、咳嗽、感染、淋巴囊腫，腎功能損傷等，部分患者因為不能耐受副反應而停止應用。但有關其在肺移植后肺癌上的應用未有報道，需要開展西羅莫司在肺移植后肺癌方面的研究以驗證其療效[25]。

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