注射液用鹵化丁基橡膠塞pH變化值測量不確定度的評定

聶蕾

（云南省醫(yī)療器械檢驗(yàn)所，云南昆明650034）

注射液用鹵化丁基橡膠塞pH變化值測量不確定度的評定

聶蕾

（云南省醫(yī)療器械檢驗(yàn)所，云南昆明650034）

目的按照YBB00042005《注射液用鹵化丁基橡膠塞》的分析方法處理，分析相應(yīng)的膠塞樣品。方法應(yīng)用JJF 1059的測量不確定度評定與表示的要求，建立其測量不確定度的數(shù)學(xué)模型，分析不確定度來源，建立丁基膠塞pH變化值測量不確定度的分析方法。結(jié)果得出不確定度報(bào)告U=0.20±0.04，k=2。結(jié)論該不確定度評定方法有實(shí)用價(jià)值。

丁基膠塞；pH變化值；測量不確定度

丁基膠塞生物安全性能好，氣密性和吸水性好，化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)，潔凈度高，抽提性低，抗老化性能好，分裝使用方便，這些天然膠塞無法比擬的優(yōu)點(diǎn)使其廣泛應(yīng)用于藥品包裝中。但作為包裝材料，又有復(fù)雜的質(zhì)量特性，對藥品質(zhì)量的影響具有廣泛性。如pH變化值就是模擬考察丁基膠塞影響藥品酸堿度改變的一個(gè)重要指標(biāo)。藥品要保持在一個(gè)允許的酸堿度范圍內(nèi)，否則會(huì)導(dǎo)致藥品失效、腐敗、變質(zhì)等，甚至?xí)兂捎卸酒罚市鑷?yán)格控制pH變化值。測量不確定度理論在此項(xiàng)目上的研究非常有必要，尤其當(dāng)檢測結(jié)果在臨界值，難以判定結(jié)果是否合格時(shí)，不確定度尤為重要［1］。測量不確定度是表征合理賦予被測量之值的分散性，與測量結(jié)果相關(guān)聯(lián)的參數(shù)［2］。合理、科學(xué)地分析、計(jì)算不確定度，既能提高分析測量質(zhì)量，又能提高產(chǎn)品質(zhì)量的判斷水平［3］。本試驗(yàn)中依據(jù)YBB00042005《注射液用鹵化丁基橡膠塞》的分析方法處理分析樣品，依據(jù)JJF 1059［4］的要求對檢測中涉及的方法、儀器設(shè)備、樣品特性等影響因素進(jìn)行分析，分析了測量結(jié)果的不確定度來源，并進(jìn)行了計(jì)算和評定。

1　測量方法與數(shù)學(xué)模型

1.1測量依據(jù)、儀器與試藥

測量依據(jù)為YBB00042005。Sartorius BP211D型電子天平；三洋MLS-3750型高壓滅菌鍋；PHS-3C數(shù)顯酸度計(jì)，純化水。標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液；氯化鉀（AR）。

1.2測量方法

溶液制備：取相當(dāng)于表面積200 cm2的本品若干，置燒杯中，加入400mL水浸沒，煮沸5min，放冷，每次用水400mL沖洗，共沖洗5次。置錐形瓶中，加水400mL，置高壓滅菌器中，在30min內(nèi)升溫至（121±2）℃，保持30 min，于20～30 min內(nèi)冷卻至室溫，移出，即得供試品溶液；同法制備空白對照溶液。

取供試品溶液和空白對照溶液各20mL，分別加入氯化鉀液（1→1 000）1mL，照2000年版《中國藥典（二部）》附錄ⅥH中pH值測定法測定，并計(jì)算兩者之差。

1.3數(shù)學(xué)模型

ΔpH=｜pH1-pH2｜。式中ΔpH為pH變化值，pH1為供試品溶液pH值，pH2為空白對照溶液pH值。

2　測量不確定度的來源分析

丁基膠塞pH變化值的測量不確定度主要來源于兩方面：第一，系統(tǒng)效應(yīng)，包括標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液校正、酸度計(jì)的示值誤差、浸提液制備方法及取樣面積等產(chǎn)生的不確定度；第二，隨機(jī)效應(yīng)，重復(fù)測量產(chǎn)生的不確定度。

3　測量不確定度的計(jì)算

3.1測量重復(fù)性的不確定度

如果測量10次，ΔpH結(jié)果分別為0.20，0.21，0.20，0.19，0.20，0.22，0.21，0.20，0.20，0.20。=0.203，標(biāo)準(zhǔn)偏差s==0.008 2。urep=s/=0.008 2/= 0.002 6，自由度為9。但在實(shí)際工作中，一般測量1批樣品平行測量2次，最大極差的結(jié)果為0.19和0.22（實(shí)際工作中允許最大偏差為0.03 pH），2次測量結(jié)果的平均值為0.20。在重復(fù)性條件下，單次測量結(jié)果的試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)差可采用極差法近似評定［5］，u（rep）=R/C=0.03/1.13=0.026 5，2次重復(fù)測量結(jié)果平均值的試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)偏差為u（rep）=0.026 5/=0.018 7。

重復(fù)性引起的相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度為：ure（lrep）=0.018 7/ 0.20=0.09，自由度為1。

3.2標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液不確定度

購買市售成套標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液，按說明書配制。使用時(shí)，剪開塑料袋，將粉末倒入250mL容量瓶中，以少量無CO2蒸餾水沖洗塑料袋內(nèi)壁，并在20℃稀釋至刻度，搖勻，備用。

說明書所示準(zhǔn)確度為±0.02 pH，按均勻分布其標(biāo)準(zhǔn)不確定度為：0.02/=0.012 pH。實(shí)際工作中常用到pH為4.00，6.86，9.18的3種標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液，各自相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度為：ur（el4.00）=0.012/4.00=0.003，ur（el6.86）=0.012/6.86=0.001 7，ure（l9.18）=0.012/9.18=0.0013。由緩沖溶液引起的相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度：urel（H）==0.0037，自由度∞。

3.3體積的不確定度

3.3.1浸提液體積

溫度：與容器相比，液體具有更大體積膨脹，水浸提溫度在（121±2）℃，假定溫度為矩形分布，則400mL體積的標(biāo)準(zhǔn)不確定度為2.1×10-4×400×2/=0.097 0mL。

讀數(shù)：使用500mL經(jīng)校準(zhǔn)的量筒量取浸泡液，量筒允許誤差為1%（三角分布）0.01×500/=2.042mL。

校準(zhǔn)：500mL量筒有±5.0mL的偏差，假設(shè)為三角分布，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)不確定度為5.0/=2.042mL。

體積：浸提液體積引入的標(biāo)準(zhǔn)不確定度為上述三者的合成不確定度，即u（v1）==2.889 mL，浸提液體積引入的相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度為：u（v1）/V1=2.889/400= 0.007 22，自由度∞。

3.3.2浸提液取樣體積

與3.3.1項(xiàng)相似，取樣體積為20mL。取樣體積引入的相對

標(biāo)準(zhǔn)不確定度為u（v2）/V2=20=0.085 4/20=0.004 27，自由度∞。

3.4取樣面積的不確定度

樣品形狀不規(guī)則，難以計(jì)算，而標(biāo)準(zhǔn)要求總表面積為200 cm2。在95%置信水平中，測量誤差為0.5mm，估計(jì)尺寸的測量不確定度為0.255mm。外有形狀不規(guī)則導(dǎo)致的面積計(jì)算的不確定度，在該例中，在95%置信水平時(shí)估計(jì)另有5%的分量。標(biāo)準(zhǔn)不確定度為u（s）==5.102cm2，取樣面積引入的相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度為u（s）/s=5.105/200= 0.025 5，自由度∞。

3.5pH計(jì)示值

酸度計(jì)符合0.01級，u（pH1）=u（pH2）=0.01 pH，u（bΔpH）==0.014 1 pH。按均勻分布，其標(biāo)準(zhǔn)不確定度為u（ΔpH）=u（bΔpH）/=0.008 pH。

pH計(jì)示值引入的相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度為：ure（lΔpH）=0.008/ 14=0.000 6，自由度∞。

3.6合成不確定度

uc= x=0.20×0.094=0.019，Veff→∞。

3.7擴(kuò)展不確定度

up=2，uc=0.038。

4　測量不確定度的報(bào)告與表示

U=0.20±0.04，k=2。

5　結(jié)語

綜上所述，隨機(jī)效應(yīng)中測量重復(fù)性產(chǎn)生的不確定度對不確定度總量貢獻(xiàn)最大，比較而言，其他分量可以忽略。在實(shí)際工作中，可通過增加測量次數(shù)和盡量縮小測量平行樣本偏差的手段來提高測量準(zhǔn)確度；系統(tǒng)效應(yīng)中，取樣面積的影響也不容忽視。本試驗(yàn)建立的不確定度評估方法，同樣適用于類似產(chǎn)品pH變化值檢測結(jié)果測量不確定度的評定，具有實(shí)用價(jià)值。

［1］黃建春，陳敬.氫化物發(fā)生原子熒光光譜法測定醬油中鉛的不確定度分析［J］.海峽預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2006，12（1）：47-49.

［2］朱曉燕，曹國洲，劉在美，等.與食品接觸聚丙烯成型品蒸發(fā)殘?jiān)鼫y量不確定度的評估［J］.食品科學(xué)，2010，31（2）：145-147.

［3］丁仕兵，岳春雷，曲曉霞.化學(xué)分析法測量結(jié)果不確定度的計(jì)算［J］.分析測試新方法，2005，11（3）：206-210.

［4］國家質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督局.JJF 1059-1999測量不確定度評定與表示［M］.北京：中國計(jì)量出版社，1999：1.

［5］王承忠.測量不確定度在理化檢驗(yàn)中的應(yīng)用［J］.理化檢驗(yàn)：物理分冊，2003，39（1）：57.

Evaluation on Uncertainty M easurement of pH Variation in Halogenations Butyl Rubber Plug for Injection

Nie Lei
（Yunnan Institute of Medical Device Testing，Kunming，Yunnan，China 650034）

Objective To analyze the halogenations butyl rubber plug for injection in accordance with the YBB00042005 standard.M ethods Applying the JJF 1059″Evaluation and Expression of Uncertainty in Measurement″，the mathematical models were developed for uncertainty evaluation for determination，the source of uncertainty was analyzed，and the evaluation method of uncertainty measurement of the pH variation in halogenations butyl rubber plug was established.Results The uncertainty report was：U=0.20±0.04，k=2.Conclusion This evaluation method has a high practical value.

halogenations butyl rubber for injection；pH variation；uncertainty measurement

R927

A

1006-4931（2015）16-0091-03

2014-07-29；

2015-03-25）