氟康唑軟膏臨床療效驗證

王娜 郭曉靜 張楠

氟康唑軟膏臨床療效驗證

王娜 郭曉靜 張楠

目的 為臨床提供抗菌作用強、抗菌譜廣、毒副作用小的治療淺部真菌感染的新制劑氟康唑軟膏。方法 80只豚鼠隨機分組, 分別進行毒性、刺激性、過敏性試驗, 并用達克寧霜作為對照,對氟康唑軟膏進行臨床驗證。結果 氟康唑軟膏在0.06～0.30 mg/ml(r=0.9998)范圍內線性良好, 平均回收率為99.6%(RSD=2.88%), 穩定性好, 安全無毒副作用, 對豚鼠的完整皮膚和破損皮膚均無刺激性, 與達克寧相比, 臨床療效極佳。結論 氟康唑軟膏是一極具前景的抗真菌藥物。

氟康唑軟膏；達克寧霜；真菌感染；毒性；臨床驗證

隨著臨床醫學的迅速發展, 在疾病治療中廣泛應用廣譜抗生素, 導致了細菌與真菌間正常菌叢共生關系的破壞。例如, 腫瘤患者應用抗腫瘤藥物；自身免疫疾病與臟器移植患者大量使用免疫抑制劑, 使機體對真菌的抵抗力降低；艾滋病流行及一些大型手術開展使機體免疫系統損害；這些都增加了真菌感染機會。近年來真菌感染的發病率日益增加, 病情日趨嚴重, 甚至威脅著患者的生命。由于大部分藥物毒性大、抗真菌譜窄、給藥途徑限制等原因, 使臨床治療效果差。因此, 臨床上要求有更新、更好、更有效的抗真菌藥物投入使用。氟康唑作為WHO指定的治療全身性真菌感染的首選藥物, 其臨床應用所取得的佳績為眾人矚目［1］。

1 材料與方法

1.1 對照品貯備液 稱取在105℃干燥3 h至恒重的氟康唑對照品250 mg, 置于25 ml量瓶中, 加甲醇溶解, 稀釋至刻度,搖勻, 制成每毫升含氟康唑10 mg的對照品貯備液。

1.2 對照液 量取對照品貯備液1 ml, 置于50 ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度, 搖勻, 制成每毫升含氟康唑0.2 mg的對照液。

1.3 供試液 稱取本品適量(約1 g), 置小燒杯中, 加甲醇60 ml, 80℃水浴加熱, 振搖2 min, 使其溶解, 倒入100 ml量瓶中, 用適量甲醇沖洗小燒杯3次, 倒入100 ml量瓶中,用甲醇稀釋至刻度, 置冰水浴冷卻2 h以上, 取出迅速用濾紙濾過, 再用0.45 mm濾膜濾過, 取續濾液作供試液。

1.4 局部急性毒性試驗 取豚鼠80只, 隨機分為八組, 分成高、中、低劑量組(劑距為0.75)和賦形劑組, 每組再分為完整皮膚組和破損皮膚組, 皮膚給藥3次, 觀察動物全身及皮膚中毒情況。

1.5 皮膚刺激試驗 豚鼠40只, 隨機分為四組, 即單次用藥完整皮膚組和破損皮膚組, 多次用藥完整皮膚組和破損皮膚組。每組動物均是左側脫毛區均勻涂氟康唑軟膏1 g, 右側脫毛區均勻涂賦形劑1 g做為對照。給藥后觀察涂藥部位有無紅斑、水腫等情況出現［2］。

1.6 皮膚過敏試驗 取豚鼠30只, 隨機分為三組, 即氟康唑軟膏組、賦形劑組和2, 4-二硝基氯代苯陽性對照組。各組分別進行致敏接觸, 然后經激發性接觸, 觀察皮膚的過敏反應情況并計算反應平均值。

1.7 臨床驗證 經河南省衛生廳批準, 在河南省人民醫院、河南醫科大學第一附屬醫院、鄭州鐵路中心醫院進行臨床驗證。對氟康唑軟膏的臨床療效及不良反應進行評價。通過氟康唑軟膏與達克寧霜的療效對比進行臨床驗證［3,4］。

1.8 統計學方法 采用SPSS17.0統計學軟件對數據進行統計分析。計數資料用率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 精密度試驗 取對照溶液, 用高效液相色譜法重復測吸收度6次, RSD為0.19%, 表明精密度良好。

2.2 穩定性試驗 氟康唑軟膏分別放在強光、高溫、低溫、高濕和暴露空氣中的環境條件下進行穩定性考察, 分別在第0、1、3、5、10天取樣檢測, 各項考察指標均符合規定, 穩定性好。

2.3 加樣回收率試驗 取供試液和對照液, 用高效液相色譜法在261 nm波長處分別測定吸收度, 以外標法計算含量。結果回收率為99.6%, RSD為1.54%。

2.4 局部急性毒性試驗 最大給藥劑量為391.4 mg/kg, 是臨床給藥劑量的76倍以上時, 未見動物死亡及其他中毒反應和異常情況。

2.5 皮膚刺激試驗 氟康唑軟膏單次與多次用藥對豚鼠的完整及破損皮膚均未見有紅斑、水腫出現, 亦無出血點、色素沉著、皮膚粗糙等變化。

2.6 皮膚過敏試驗 氟康唑軟膏對豚鼠皮膚的過敏率為0,亦未觀察到哮喘、抽搐等全身過敏反應［5］。

2.7 臨床驗證 經Ridit分析, 氟康唑軟膏治療手足癬的有效率為86.7%, 明顯高于達克寧霜的有效率70.0%(μ=1.968, P＜0.05); 氟康唑軟膏治療體股癬的有效率為95.0%, 明顯高于達克寧霜的有效率90.0%(μ=1.972, P＜0.05); 氟康唑軟膏和達克寧霜治療花斑癬和念珠菌性包皮龜頭炎的有效率均為100.0%, 兩藥差異無統計學意義(P＞0.05); 氟康唑軟膏治療念珠菌性陰道炎的有效率為100.0%, 與達克寧霜的有效率90.0%相比差異無統計學意義(P＞0.05); 用氟康唑軟膏治療耳部真菌感染2周的有效率為90.0%。總之, 在常見淺表真菌感染的臨床驗證中, 用氟康唑軟膏治療110例, 有效率為92.7%, 明顯高于達克寧霜治療80例的有效率82.5%(P＜0.05)。

用氟康唑軟膏治療過程中有1例念珠菌性包皮龜頭炎患者用藥當天出現局部灼熱感, 約1h后消失, 繼續用藥后逐漸耐受并完成治療。其余未觀察到局部不良反應。不良反應發生率為1.0%, 結果顯示氟康唑軟膏治療110例基本具有良好的耐受性。達克寧霜治療80例過程中有1例花斑癬和1例念珠菌性包皮龜頭炎患者用藥后20 min左右出現局部輕微刺疼、灼熱, 約30 min后消失, 繼續用藥2 d后該刺激作用消失并完成治療。未見其他局部不良反應。不良反應發生率為2.5%, 結果顯示達克寧軟膏治療本組疾病也具有很好的耐受性。兩種藥物的不良反應發生情況經統計學檢驗差異無統計學意義(P＞0.05)。用氟康唑軟膏治療110例, 達克寧霜治療80例, 在用藥前后進行血常規、尿常規及肝功能、腎功能檢查, 均未發現異常。

3 小結

本文經毒性、刺激性、過敏性試驗以及臨床驗證, 均證明了開發氟康唑軟膏治療淺表真菌病局部用藥劑型更有利于臨床治療。開發氟康唑的外用劑型, 不僅增加了治療淺表真菌病藥品的新品種, 還能提高生物利用度, 增加療效, 減少給藥劑量和口服引起的不良反應, 更有利于臨床使用, 是一極具前景的抗真菌藥物。

［1］ 萬昆, 張奕奕, 周成合.抗真菌藥物氟康唑研究新進展.中國抗生素雜志, 2012, 37(1):8-15.

［2］ 郝智慧, 張瑞麗, 劉元元.復方氟康唑軟膏對家兔皮膚的刺激性觀察.中國獸藥雜志, 2012, 46(8):17-19.

［3］ 徐宏彬, 李玲.伊曲康唑與氟康唑口服治療念珠菌性陰道炎成本-效果分析.中國醫院藥學雜志, 2008, 28(24):2140-2141.

［4］ 鄭欣, 蔣婧.伊曲康唑與氟康唑治療念珠菌性陰道炎的臨床對照觀察.中國真菌學雜志, 2009, 4(1):53-54.

［5］ 張瑞麗, 郝智慧, 侯加法.復方氟康唑軟膏臨床藥效試驗.動物醫學進展, 2012, 33(6):150-155.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.14.192

2015-03-06］

450007 鄭州大學附屬鄭州中心醫院(王娜)；鄭州大學藥學院(郭曉靜 張楠)