豬口蹄疫的疫情現狀及防控措施的最新研究進展

豬口蹄疫的疫情現狀及防控措施的最新研究進展

項科順1，2，張娟1，孫紅祥1

( 1.浙江大學動物科學學院，浙江杭州310058;2.浙江省牧工商聯合公司)

中圖分類號:S858.28文獻標識碼: A

收稿日期:2015-01-06

口蹄疫( FMD)是由口蹄疫病毒( FMDV)引起的一種急性、熱性和高度接觸性傳染病。易感群體為豬、牛、羊、駱駝等為主的偶蹄動物。口蹄疫發病率高，傳播速度快，且可遠距離傳播，被世界動物衛生組織( World Organisation for Animal Health，OIE)列為動物A類傳染病之首。該病自1514年首次被報道以來，FMD已蔓延至除北美和大洋洲外的世界各地，對全球畜牧業發展和世界貿易的危害性極大，每年用于預防和損失賠償耗資約60～210億美元［1］。口蹄疫有O型、A型、C型、亞洲Ⅰ型、南非Ⅰ型、南非Ⅱ型和南非Ⅲ型等7個血清型，每個血清型又有多種亞型;各血清型或亞型之間沒有或鮮有交叉保護，且病原體易變，給疫情的防控工作增加了一定難度［2］。

自20世紀初以來，部分發達國家，如美國、英國、加拿大和日本等國通過努力已經消除了口蹄疫疫情。但近年來已宣布消滅口蹄疫的國家，如英國又再次爆發疫情，故再次提高了對口蹄疫的重視。口蹄疫對全球的負面影響激發了人類消除口蹄疫的愿望。消除口蹄疫不僅需要解決技術層面上的問題，而且必須克服來自社會和政治上的制約，同時還要考慮大環境等因素［3］。

本文主要就有關口蹄疫病原體、流行病學、病理特征與臨床診斷、世界疫情現狀與危害、防控措施及疫苗等研究進展作一綜述，并對控制和消除口蹄疫的可能途徑提出自己的見解和觀點，供參考。

1　病原體

FMDV隸屬于小RNA科口蹄疫病毒屬，病毒粒子呈球形，為正二十面體結構，分子量為6.9×106，沉降系數為146 S，直徑為24～30 nm，由病毒衣殼(占70%)和其內的單股正鏈RNA(占30%)構成。衣殼由60個不對稱的亞單位組成，每個亞單位均含有一份子的VP1、VP2、VP3和VP4。

VP1和VP3是主要的免疫性抗原，其中VP1含有病毒主要的抗原決定簇和中和抗體表位，是口蹄疫病毒最重要的抗原蛋白，VP3的重要性則僅次于VP1;而VP2和VP4是對免疫有一定作用的酶結構蛋白［4］。除主要結構蛋白外，FMDV衣殼還含有部分非結構蛋白( Lab、Lb 2A、2B、2C、3A、3B、3C和3D)。

FMDV基因組RNA全長約8500個核苷酸，主要由5’非翻譯區( 5’-UTR)、開放閱讀框( ORF)、3’非翻譯區( 3’-UTR)和一個Ploy A尾組成。5’-UTR 和3’-UTR具有復雜的二級結構，含有與病毒復制和基因表達相關的順式作用原件( CRE)，參與調控病毒蛋白翻譯和RNA復制。ORF位于基因組的中部，可分為L、P1、P2和P3四個區，編碼一個多聚蛋白，其中5’端的L區編碼L非結構蛋白，P1區編碼VP1、VP2、VP3和VP4四種結構蛋白，P2區編碼2A、2B和2C三種非結構蛋白，P3編碼3A、3B、3C 和3D四種非結構蛋白，其中3B蛋白是由編碼區三個重復的非等同基因編碼，因而可以產生三種不同的3B蛋白( VPg) : 3B1 ( VPg1)、3B2 ( VPg2)和3B3 ( VPg3)。VPg基因的拷貝數與RNA病毒的感染力有關［5］。

FMDV是粒子最小的RNA病毒，正是這一特性決定了病毒的易變性。FMDV具有型多易變的特點，目前已知有7個血清型，分別為A型、O型、C型、亞洲1型及南非Ⅰ型、南非Ⅱ型、南非Ⅲ型，其中以O型最多，A型和亞洲1型次之。每個血清型又包括多個亞型，據不完全統計，迄今發現的亞型已達80余種。且各血清型之間沒有交叉保護力，同血清型的各亞型之間也僅有較小的交叉保護力，這是口蹄疫難以防控的主要原因之一。

2　流行病學

口蹄疫為急性、高度接觸性傳染病。FMDV生存能力很強，傳染性極強，潛伏期較短，易感動物分布較廣，傳染源類型和傳播途徑較多，持續性感染，

傳播速度較快，并可遠距離傳播，這些綜合因素造成了口蹄疫的肆虐與危害。

口蹄疫的傳染源主要是患病和帶毒動物，尤其是水皰液、排泄物、分泌物、呼出氣體、精液等。污染的肉品、內臟、血液、毛皮、泔水、脫落的痂皮和牧區的污水、飼料、土壤、工具和人員都是可能的傳染源。不同動物在傳染中扮演不同的角色，綿羊是“儲存器”，保存病毒但不表現癥狀;豬是“放大器”，將致病力弱的毒株增強為致病力強的毒株;牛是“指示器”，對口蹄疫最為敏感。此外，非易感動物也是重要的可疑傳染源。目前，FMDV通過跨物種傳染的概率在增加，特別是在畜牧農業人口密集區［6］。據資料報道，人類在運輸動物過程中，充當了口蹄疫傳播的主要媒介。據報道，已有研究人員從與病豬接觸后28 h的人鼻黏膜中分離出FMDV［5］。FMDV雖然對人很少感染，但由于其可在鼻咽處存活，在無生命的物體表面(包括衣物中)可存活較長時間，在病毒傳播過程中作為機械傳播的人體充當了積極的傳播者。牧場的飼養人員、人工授精技術人員、獸醫、以及參觀訪問人員等與病畜接觸后，均可將病毒攜帶到任何距離的安全畜群。處于FMD潛伏期的動物，其所有的組織、器官以及分泌物、排泄物均含有FMDV。病毒隨同感染動物的乳汁、唾液、精液和呼出的氣體等一起排放至外部環境。肉和副產品均可帶毒，康復期動物可帶毒2～3個月而造成嚴重的污染。

口蹄疫主要經消化道、傷口，甚至完整的皮膚黏膜、呼吸道、精液等途徑感染。傳播方式主要有接觸傳播和空氣傳播兩種。接觸傳播又分為直接接觸和間接接觸。直接接觸主要是同群動物之間，包括圈舍、牧場、集貿市場、展銷會和運輸車輛中動物的直接接觸，通過發病動物和易感動物直接接觸而傳播。間接接觸主要指媒介物機械性帶毒所造成的傳播，包括無生命的媒介物和有生命的媒介物，如場地、水源和設備、食物、器具、糞便、飼養員的衣物等，畜產品包括病畜的肉、骨、乳汁及乳制品、臟器、血、皮毛等。

據資料報道，英國在1939～1950年爆發的355次疫情中，三分之二的傳染源來自凍肉中的病毒。導致2001年英國疫情爆發的源頭就是當地的家畜進食了受污染的進口食物殘渣所致。FMDV的氣源傳播方式對遠距離傳播更具流行病學意義。最常見的方式是吸入具有傳染性的氣溶膠使動物感染，或是易感動物采食了被氣溶膠污染的飼草或飼料等途徑而發生感染。空氣被認為是最重要的傳播媒介，可引起超遠距離跳躍式傳播。感染豬呼出的口蹄疫病毒形成很小的氣溶膠離子后，可以由風傳播至數十到數百公里之外。另外某些昆蟲、鳥類在傳播中也起到了一定的促進作用。病愈動物可長期帶毒，這是口蹄疫反復爆發的一個重要原因。空氣中的病毒來源主要是病畜呼出的氣體、圈舍糞尿濺灑、含毒污物塵屑被風吹等形成的含毒氣溶膠。不同因素對病毒氣溶膠的影響不同，如果相對濕度較大，缺少或沒有太陽輻射，病毒在氣溶膠中可以繼續生存數小時，并且依賴對流和下風向將病毒攜帶到很遠的距離。

FMDV可在宿主體內長時間存活，在受感染12 d內，病毒傳播能力最強。由于多種多樣的傳播途徑加上傳染源的多樣性，為口蹄疫的蔓延提供了無限的可能。

3　臨床癥狀及病理特征

口蹄疫感染分為潛伏期、前驅期和臨床期，最終康復或死亡。臨床癥狀因物種及其生理情況、動物的易感性和病毒的致病力而異。

口蹄疫潛伏期較短，一般為2～4 d，病毒侵入動物機體并開始復制，但并不表現任何癥狀且開始向外界排毒。前驅期患病動物開始出現食欲減退、體溫升高、泌乳量下降等癥狀。臨床期患畜出現典型臨床癥狀:體溫升高，口腔黏膜、唇舌、鼻鏡、蹄部和乳房等處皮膚出現大量水皰，進一步發展為皮膚潰爛、蹄殼脫落，動物流涎、跛行，精神萎靡等;還有某些并發癥，如組織損傷部位細菌性化膿壞死、乳腺炎、肺炎和腸胃炎等。良性經過的動物耐過此期后很快轉入康復期，動物獲得免疫力，體溫和食欲恢復正常，潰爛部位重新長出新組織，病毒由機體排出。然而，惡性口蹄疫則可使抵抗能力較弱的動物心肌衰竭，最終導致死亡。

口蹄疫病死豬尸體消瘦，主要病變位于蹄部、口腔、鼻鏡和乳房等部位，可見圓形水泡和潰瘍灶。重癥病豬心包膜有彌散性及點狀出血，心肌切面有灰白色或淡黃色斑點或條紋，俗稱“虎斑心”，該病理變化臨床上具有重要的診斷學意義。鏡檢可見神經細胞變性，神經細胞周圍水腫，血管四周有淋巴細胞和膠質細胞增生圍繞而具“血管套”現象。

口蹄疫臨床癥狀與其他水皰類傳染病相似。因此，除了臨床癥候診斷之外，還需借助實驗室檢驗方法進行鑒別診斷。口蹄疫實驗室診斷技術經歷了動物交叉感染實驗到血清學實驗，再到分子生物學診斷三個階段。OIE推薦血清學的兩個方法為酶聯吸附試驗( ELISA)和病毒中和試驗( VNT)。另外，正向間接血凝試驗( IHA)也是常用的血清學診斷方法。分子生物學技術主要是PCR，樣品可以是除血清之外的其他組織，使疾病的診斷更為方便、準確。

4　疫情現狀及危害

目前，口蹄疫在世界范圍分布很廣，幾乎所有國家都有流行記載。根據OIE 2012年統計數據，全世界已經有69個國家消滅了口蹄疫。迄今為止，只有新西蘭是歷史上唯一未發生過口蹄疫的國家。澳大利亞、美國、加拿大、日本等國相繼在20世紀初宣布消滅了口蹄疫，但日本在2000年又再度爆發該病，韓國和朝鮮長期保持無口蹄疫，但2000年也已爆發流行該病。當今國際貿易日益繁榮，物資交流更加頻繁快捷，病毒傳播流通的方式更加無法掌控。目前在歐洲和南美流行最多的是A型，其次為O型和C型FMD。

我國是世界上口蹄疫多發國家之一，且疫情復雜，這與我國的地理環境密切相關，鄰國如越南、緬甸、泰國等國大都有口蹄疫流行。據有關資料報道，我國已先后爆發過六次較大規模的口蹄疫，其中最近一次爆發于2005～2010年，波及時間較長，分布范圍較廣，此次爆發的口蹄疫屬O型，代替了A型和亞洲1型，成為我國的主要類型，其中緬甸98株是主要亞型。

口蹄疫的危害是世界性的，尤其在部分發展中國家，嚴重阻礙著各方面的發展。首先是對畜牧業的重創。疫情爆發時，密集養殖的牛和豬發病率高達90%～100%，成年牛致死率為3%～5%，犢牛的死亡率則高達50%～70%;成年豬的死亡率為5% ～10%，哺乳仔豬可100%感染發病，死亡率高達80%～100%。發病率和致死率并不是造成經濟損失的主要原因，發病時疫區的動物制品，如肉、奶等產品均可失去利用價值，交易禁止，幾乎完全喪失收入來源。此外，還需投入大量人力物力封鎖疫區，對患病動物進行撲殺，焚燒滅毒，以徹底消滅傳染源，嚴重干擾了地區和國家的社會經濟秩序，可能引發政治危機和國際貿易摩擦。

口蹄疫是人畜共患疾病，對公共衛生有一定影響。雖然只有部分免疫力較弱的人群可能感染，但仍然不容忽視。口蹄疫爆發時，要嚴禁幼兒、老人和孕婦接觸疫區和和染疫動物。此外還值得關注的一點是口蹄疫病毒本身易變，很有可能變異出一個適合人體的新毒株。因此，一定要盡力避免人與傳染源接觸，以免造成病毒在人體內繁殖變異。

5　防控措施

鑒于口蹄疫的嚴重危害，OIE對口蹄疫高度關注，將其列為18種A類動物傳染病之首。近年又被列為重大跨國動物疫病的全球消滅計劃及生物武器安全公約組織重點檢查對象。我國《動物病原微生物分類明錄》中將FMDV列為10種一類動物病原微生物之一，1999年2月農業部公告，將其列為一類動物疫病。

口蹄疫在國際上不提倡治療，各國應采取積極的預防和應對措施。防治政策包括撲滅根除政策、免疫控制政策和預防政策。防治的基本措施是撲殺病畜，免疫接種，嚴禁動物流通，禁止動物產品交易以及其它染毒物傳播，對染毒區實施徹底消毒，進行流行病學調查與監控，預報預測風險分析。

我國口蹄疫防控采用“預防為主、防治結合、防重于治”的一般原則，貫徹“早快嚴小、重優實恒”八字方針，實施“消毒隔離、加強管理、疫苗接種和藥物防治”四大法寶。

6　口蹄疫疫苗

疫苗免疫接種是有效預防口蹄疫的可靠手段之一。絕大多數的歐洲和美洲國家通過疫苗免疫接種，完成了對口蹄疫的控制，收到了顯著成效。高效安全的疫苗是成功預防、控制，直至最終消滅口蹄疫的必要條件。

傳統的口蹄疫疫苗包括弱毒疫苗和滅活疫苗兩種。弱毒疫苗是將強毒株致弱后進行培養收集制成的疫苗，具有成本低廉、免疫原性好，抗體效價持續時間長等優點，但因可引起免疫動物的毒血癥，長期帶毒，排毒及病毒反強等缺點，迄今尚未獲得滿足要求的口蹄疫弱毒疫苗株。滅活疫苗是最先研制用于防控口蹄疫的疫苗，也是當今使用最多、較為安全有效的疫苗［7，8］。第一個FMD滅活疫苗系1938年由Waldmann從感染FMDV動物組織中分離到的病毒經甲醛滅活制成。該種疫苗免疫動物僅可獲得部分保護，但不能進行批量生產。1947－1954年，

Frenkel用FMDV感染健康牛舌上皮細胞的方法獲得大量病毒，并經甲醛滅活，制成第二代口蹄疫疫苗，實現了疫苗的批量生產。之后的研究者使用各種細胞系傳代培養FMDV，特別是1962年的乳倉鼠腎21( BHK-21)細胞，目前仍是疫苗制備中廣泛使用的培養病毒細胞。滅活病毒的手段改用二乙烯亞胺( BEI)，BEI滅活病毒較甲醛更完全［9，10］。

目前，FMD滅活疫苗不僅要保證具有嚴格生物安全標準，避免生產過程中病毒的污染或滅活不足的風險，同時必須十分關注FMDV復制中抗原性的變異問題。實際生產使用的疫苗有時并不能完全保護某些病毒毒株，有限的交叉型和交叉型保護，需要單獨的疫苗對每個亞型才起有效保護。傳統的口蹄疫疫苗需要在1～2年有效期內進行更替，液氮的集中存儲可以提高其有效期。

生產實踐表明，疫苗的管理和免疫程序，如適當的處理、正確的劑量、以及疫苗接種的最佳時間等均會明顯影響疫苗的免疫效果。高劑量接種免疫，通常會導致動物保護數量的增加和保護時間的減少。OIE推薦接種6倍50%保護劑量，可用作緊急預防［11，12］。

近年來，隨著分子生物學的發展，為了避免傳統滅活疫苗的風險，降低生產成本，相繼研制了更加安全、有效的新型口蹄疫疫苗，包括基因工程亞單位疫苗、基因缺失疫苗、合成肽疫苗、病毒載體活疫苗、DNA疫苗和全衣殼基因工程疫苗等。

基因工程亞單位疫苗利用基因工程技術制備病毒抗原性亞單位成分，得到無毒力的病原體的一部分，安全不散毒，但其穩定性和免疫效果有待進一步研究。

基因缺失疫苗是在DNA或RNA水平上使與致病性有關但與復制無關的基因缺失，使病毒毒力喪失或明顯減弱，而保存病毒的復制能力和免疫原性，從而構建基因缺失疫苗。

合成肽疫苗是根據病毒主要抗原的氨基酸序列，利用化學方法人工合成的肽段作為抗原［13，14］。目前，由雙抗原多肽2570和7309組成的合成肽疫苗已由上海申聯生物有限公司生產并投入使用。接種合成肽疫苗的動物應激減少，VP1特異性抗體水平高于滅活疫苗;不含非結構蛋白，能精確區分免疫動物和自然感染動物，完全杜絕滅活疫苗中攜帶的痕量非結構蛋白可能造成的假陽性現象。

重組病毒載體口蹄疫活疫苗不含基因組RNA，故無感染性，抗原基因的表達產物可產生抗原性，如復制缺陷型的包含A24克魯塞羅血清型的口蹄疫病毒衣殼蛋白編碼區人類腺病毒載體。這種疫苗已經美國中心獸醫生物制品、動物和植物衛生檢驗局、美國農業部授予有條件許可，被列入美國國家獸醫疫苗儲備。另一種疫苗是直接利用含有重組桿狀病毒顆粒的大腸桿菌直接轉染昆蟲細胞表達的重組蛋白。

DNA疫苗是指將病毒的主要保護性抗原基因克隆出來，再插入帶有強啟動子的質粒載體，注入動物體內后，構建的基因表達抗原蛋白，誘導機體產生持續的免疫應答。DNA疫苗有很多優點，如可誘導體液免疫和細胞免疫，對各種病原可產生免疫保護作用，可在宿主體內持續表達，效率高，安全，接種方法簡單。但DNA疫苗可能導致免疫耐受、自身免疫、過敏反應和超免疫性等副作用［15］。

目前我國獲農業部許可生產，應用于預防豬O型口蹄疫的疫苗有兩種:豬口蹄疫O型滅活疫苗和豬口蹄疫O型合成肽疫苗。生產的毒株主要有OS/ 90、OR/80和OZK93。根據《國家動物疫病強制免疫計劃》要求，口蹄疫疫苗是規模化豬場強制免疫的疾病之一，對所有的豬只進行O型口蹄疫的免疫和抗體監測。滅活類疫苗免疫的豬采用正向間接血凝試驗或液相阻斷ELISA進行免疫效果監測，以正向間接血凝試驗的抗體效價≥25判定為免疫合格，液相阻斷ELISA的抗體效價≥26判定為免疫合格;合成肽疫苗免疫的豬采用VP1結構蛋白ELISA方法，以VP1結構蛋白抗體效價≥25判定為免疫合格。近年來的臨床經驗證明，合成肽疫苗的抗體水平雖高，但保護力與其抗體水平不成正比，原因可能是合成肽疫苗只是單一的抗原表位，并不能激發對完整口蹄疫病毒的保護反應。可見，新型疫苗要取代傳統滅活疫苗，還需要更長的實踐和探索。

7　討論和分析

防控口蹄疫是全球性問題，面臨著許多挑戰。隨著動物貿易和動物產品貿易的全球化進一步放大，口蹄疫的遏止難度加大。跨國界的便利交通是造成口蹄疫蔓延的一個重要因素。為了避免貿易限制，爆發疫情的國家延遲報告其國家疫情，這些延遲報道增加了疾病傳播的風險。另外，社會對疾病傳播威脅宣傳不夠，公眾缺乏此類教育認知，導致無效

的口蹄疫預防和根除計劃。

因此，提供適當的信息傳輸和加強防控知識教育是一項艱巨而長期的任務。世界動物衛生組織和糧農組織為了有利于地區控制和根除口蹄疫疫情，建立了一個逐步控制口蹄疫的根除計劃［16，17］。根據全球各口蹄疫流行區流行毒株的差異，建立7個病毒庫，從國家立法、監測、免疫以及診斷方法入手，在世界不同區域實施一系列計劃，使口蹄疫疫苗更易獲得，保證疫苗及診斷試劑的質量符合OIE標準，并提供更好的疫情監視以及疫病控制策略，以提高口蹄疫染疫國家動物的出口。

疫苗免疫已經證明是消滅口蹄疫的有效措施之一。因此，全球共同努力研制安全、有效和廉價的口蹄疫疫苗是根除口蹄疫疫情的最可行途徑［18，19］。

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