離子液體在藥用活性成分中的應用

顧錦建，金朝輝，鄭明琳，杜曉艷，趙淼

（1.四川大學華西醫院，四川成都610041；2.成都醫學院藥學院，四川成都610599）

離子液體在藥用活性成分中的應用

顧錦建1，金朝輝1，鄭明琳1，杜曉艷1，趙淼2

（1.四川大學華西醫院，四川成都610041；2.成都醫學院藥學院，四川成都610599）

離子液體為一種新型材料，能優化傳統固體藥用活性成分存在的溶解度低、晶型轉換及生物膜通過性低等問題，增加藥用活性成分的穩定性及生物利用度；還能參與構建自乳化給藥系統、離子液體微乳、微球等新型給藥系統，是對現有藥物傳遞系統的良好補充。該文對目前離子液體在藥用活性成分方面的應用現狀進行了綜述，為藥學專業人員提供參考。

離子液體；藥用活性成分；應用；進展

離子液體（ILs）是一類熔點低于100℃的有機鹽，可在一定程度上分離成離子，具有眾多的獨特性能和優點，在化學分析及藥物制劑等方面廣泛應用［1-2］。目前，離子液體已經發展至第3代，部分第3代離子液體已經具備生物活性，具有廣譜的抗病原微生物及潛在的抗癌細胞作用［3-4］。由于其結構的可設計性，通過配對具有不同特性的陰陽離子，可得到一系列不同屬性的離子液體，因而醫藥行業越來越關注這一可定制的新型材料。離子液體在藥用活性成分（API）中廣泛應用，可將藥物離子與相應的平衡離子配對結合制備具有藥理作用的離子液體，也可使用離子液體作為藥用活性成分在體內的傳遞載體。這不僅是對傳統固體藥用活性成分的一個補充，同時還引入了新的藥物傳遞方式。為此，筆者綜述了離子液體在藥用活性成分應用情況，僅供參考。

1　藥用活性成分-離子液體（API-ILs）

由于藥物純度、熱力學穩定性、制造工藝的難易程度等因素，制藥行業主要使用晶體形式來傳遞藥用活性成分。晶體形式的藥物多存在晶型轉換、不穩定的無定形態、溶解度小及生物利用度低等問題［5-6］。藥用活性成分-離子液體是由藥物離子和帶相反電荷的平衡離子配對而成，與傳統固態形式的藥物相比，在溶解度、生物利用度以及滲透性等方面有一定優勢［7-8］。藥物由固態晶體形式轉換為室溫離子液體（RTILs）形式后，可消除藥物多晶型，增加藥物的穩定性及生物利用度。

1）增加藥用活性成分的溶解度

藥物水溶性差是阻礙口服藥物吸收的障礙之一，溶解度直接影響藥物的生物利用度，從而延緩患者治療進程。此問題在以高通量篩選為基礎的藥物研究策略下越發凸顯［9］。為提高低水溶性藥物的生物利用度，將藥用活性成分轉化為離子液體的想法應運而生［10］。相比前體藥物改變藥物分子化學結構的方式，藥用活性成分-離子液體可在不改變藥物分子化學結構的前提下提高其溶解度［11］。固態的藥用活性成分-離子液體晶格能低，溶解消耗的能量少，溶解速度快，液態的藥物活性成分-室溫離子液體表現為高度濃集的超飽和態，兩者在體外研究中都表現出較高的生物利用度。將藥用活性成分-離子液體固定在介孔氧化硅上，借助介孔氧化硅巨大的比表面積，藥物活性成分穩定且高度分散，接觸水溶液后，藥物活性成分-離子液體快速、完全地從載體上釋放，能提高難溶于水藥物活性成分的生物利用度［12］。

Yasemin等［13］的研究表明，將伊曲康唑和桂利嗪等水難溶性藥物轉換為親脂性的離子液體后，可通過脂質的吸收途徑增加藥物吸收。伊曲康唑或桂利嗪離子液體與中長鏈甘油酯、聚氧乙烯、氫化蓖麻油和乙醇混合可組成自乳化給藥系統，口服進入胃腸道發生自乳化反應，藥物高度聚集于形成的乳化液中，促進藥物吸收。小鼠口服后測量血藥濃度，結果顯示，伊曲康唑和桂利嗪較原形藥物血藥濃度顯著提高（桂利嗪提高了2倍，伊曲康唑提高了20倍）；同時通過將水不溶性藥物轉換為脂溶性離子液體還能大幅增加藥物在脂溶性基質中的溶解度，增加水不溶性藥物口服后的吸收。將藥用活性成分-離子液體固定在載體材料介孔二氧化硅上可得到化學性質穩定的固體分散體［14］，由于介孔二氧化硅表面積大，藥用活性成分-離子液體高度分散，提高溶解度的同時降低固體藥物的晶型轉換，溶于水溶液后能快速而完全釋放出藥用活性成分-離子液體，生物利用度增加。

2）解決藥用活性成分多晶型問題

固體晶體在純度、熱穩定性及生產工藝簡單等方面有優勢，制藥行業青睞以固體晶體的形式來傳輸藥用活性成分，約占現使用藥物的50%。但藥物多晶型引起的不穩定性及生物利用度改變等問題一直困擾著制藥行業，眾多巨額資金研發的產品最終因晶型問題不得不中止研究甚至退市［15］。所有固體形式的藥物均易受到不可預測的多晶型現象影響，如5-氟尿嘧啶的多晶型結構中就存在亞穩定態［16］，隨著晶型的轉變，藥物溶解度隨之顯著改變，原本治療劑量的藥物完全可轉化為致死劑量。純化合物、鹽類及其他固體藥物形式都會受到多晶型的影響，盡管隨著對藥物多晶型的研究深入，共晶體、無定形態和聚合物嵌入等方法逐漸被制藥行業應用，但目前仍無有效的方法來解決藥物多晶型的問題。使用液體給藥形式可避免固體形式中存在的多晶型問題，室溫離子液體在解決固體藥物多晶型問題具有應用前景。隨著研究的深入，一些合成的策略也逐漸被應用于降低離子鹽的熔點，如選用不易于結晶的陽離子基團或基團電荷分散的離子對。有機鹽1-乙基-3-甲基氯化咪唑金翁的熔點為77～79℃，當使用二氰胺替代氯離子后，熔點可降至-21℃，在室溫環境下為液體狀態。故通過選擇合適的平衡離子，能合成在室溫條件下為液體的藥用活性成分-離子液體，即藥用活性成分-室溫離子液體，給藥用活性成分的傳遞帶來了新視角。

3）提高藥用活性成分生物膜通過性

藥用活性成分親脂性的高低決定其生物膜通過性，在設計藥用活性成分-離子液體時可通過選擇脂溶性不同的平衡離子來調節藥用活性成分-離子液體的親脂性，使藥物的生物膜通過性達到最佳狀態。在培養基的菌落中，細菌會形成一層生物膜附著在菌落的表面，阻止抗菌藥物進入細菌內部，因而對抗菌藥物具有極強的耐受和抵抗能力［3，17］。由此設計合成的藥用活性成分-離子液體細胞膜穿透性強，能穿透生物膜進入細菌體內，增加對細菌的殺傷作用，降低細菌的耐藥。利多卡因多庫酯通過將有局部麻醉作用的利多卡因陽離子與具有親脂性的多庫酯配對結合而成，產生一類新型親脂性的藥用活性成分-離子液體。利多卡因多庫酯水溶性低且可控，故能延長在藥物在皮膚的滯留時間［10］。借助離子液體的可設計性，可根據藥用活性成分所需的理化特性來選擇不同特性的平衡離子，借此達到預期的某些特定要求，如延長藥物的皮膚滯留時間、增加抗菌藥物對生物膜的穿透性等。

4）應用于多組分復方制劑

在疾病的治療中，聯合用藥具有提高療效、降低藥物使用量和減輕不良反應等優勢。如治療高血壓藥物常使用2種組分制成的復合制劑，不同靶點的聯合用藥可產生協同作用，加強對靶器官的保護。雖然復方制劑的多組分在生產過程中已混合均勻，但進入體內后，各組分在體液中溶解的速率各不相同，起效時間也有差異。目前，這一領域是離子液體研究的一個重要方向，根據藥用活性成分-離子液體設計思路，將帶不同電荷的兩種藥用活性成分或多個藥用活性成分和平衡離子配對結合，組成一個藥用活性成分-離子液體分子，不同的組分在體內的吸收速率一致，可發揮協同作用，增加療效，或者中和甚至抵消毒副作用。

2　離子液體在藥用活性成分傳遞系統中的應用

2.1離子液體微乳

近年來，含離子液體的非水微乳劑開始應用于藥物傳輸系統，與傳統水微乳液相比，離子液體-油（IL/o）微乳最突出的優勢是熱穩定性［18］。作為新型載藥系統，微乳液具有增加藥物的溶解度、提高藥物的穩定性及避免首過效應等優點，是藥物傳遞的一個優良途徑［19］。在離子液體-油微乳中，離子液體可作為微乳液的極性相溶劑，也可作為微乳液的表面活性劑。Muhammad等［20］以離子液體溴代-1-丁基-3-甲基咪唑（BMIMBr）、肉豆蔻酸異丙酯以及吐溫80/司盤20制備5-氟尿嘧啶離子液體-油微乳劑。在體外試驗中，5-氟尿嘧啶的溶解度大幅提高，離子液體微乳液在小鼠表皮的穿透性比普通水溶液高出4倍，比水-油乳劑高出1.6倍，對小鼠皮膚癌療效良好。同時并未發現傳統氟尿嘧啶外用制劑多見的紅斑和刺激不良反，也未引起小鼠皮膚結構的發生解剖及病理改變。所以離子液體-油微乳可作為一個通用且高效的納米微粒藥物傳輸系統，為不溶或難溶藥物的傳輸提供了一個新的途徑。

2.2離子液體自乳化給藥系統（SEDDS）

自乳化藥物傳遞系統是由藥物、油相、表面活性劑和助表面活性劑等組成的均一混合物，口服后在胃腸道的輕微蠕動下，能自發形成粒徑較細的O/W乳滴，其高度分散，具有較大的比表面積，可極大地促進親脂性藥物的口服吸收，顯著地提高生物利用度［21］。自乳化給藥系統選擇的多為親脂性藥物，親脂性低的藥物很難溶入自乳化生成的O/W乳滴。運用離子液體的可設計性，通過選擇不同親脂性的平衡離子，調節藥用活性成分-離子液體的脂溶性，這讓脂溶性低的藥物也能使用自乳化給藥系統。離子液體自乳化給藥系統尤其適用于脂溶性低的抗腫瘤藥和免疫抑制劑，脂溶性提高后可增強藥物淋巴靶向作用，有利于抗腫瘤藥和免疫抑制劑發揮其藥效。

2.3離子液體微球

微球制劑是一種新型的藥物傳遞系統。藥物制成微球后，因其對特定器官和組織具有良好的靶向性，微粒中藥物釋放具有緩釋性，微球制劑已成為近年來緩、控釋劑型研究的熱點。離子液體可作微球的骨架或熱穩定劑，Kim等［22］的研究顯示，使用離子液體三辛基甲基氯化銨、聚己內酯、水溶性碳納米管及紫杉醇可制作水溶性碳納米管-紫杉醇聚合物微球，在體外，高效液相色譜（HPLC）釋放試驗顯示，聚合物微球控釋系統以3～7.3μg/d的速度釋放紫杉醇，且在開始的前60 d內未發現藥物突釋現象。

2.4離子液體膠束

一些離子液體具有類似表面活性劑的作用，在水中能形成膠束，為潛在的藥物傳輸系統［23］。離子液體膠束對難溶性藥物不僅能起到增溶作用，同時可提高藥物分子的穩定性。研究表明，姜黃素能濃集于離子液體膠束中，增溶作用不受水溶液中無機鹽的影響，具有表面活性的離子液體中加入光敏添加劑后會呈現一系列光敏反應，黏彈性可通過光照調節，形成的蠕蟲狀膠束在藥物傳遞系統中有潛在應用價值［24］。

2.5其他

最新研究發現，離子液體在其他給藥系統中也有應用潛力，如離子液體可作為納米脂質體的混合乳化劑［25］，延長脂質體釋藥時間，降低被機體或細胞吞噬的幾率。藥用活性成分-離子液體自組裝泡囊能實現藥用活性成分的控釋釋放［26］，能作為控釋制劑的載藥材料。含咪唑鹽離子液體凝膠［14］已被證明是一種有效的藥物傳遞系統，可控制藥用活性成分釋放。水不溶性的室溫離子液體還可作為藥物活性成分的儲庫材料，能達到藥物緩控釋的效果［27］。

3　結語

作為目前固體藥用活性成分的一個優化和補充，藥用活性成分-離子液體能克服晶體藥物活性成分的晶型轉換問題，增加難溶藥物活性成分的溶解度及生物利用度，在藥用活性成分中的應用前景良好。雖離子液體在合成策略、擴大生產、凈化及生物兼容性上仍存有難題有待解決，但隨著離子液體研究不斷深入，符合藥用標準的離子液體會越來越多，生物兼容性好的離子液體會成為藥用活性成分的重要組成部分和傳輸載體。

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R943

A

1006-4931（2015）24-0253-03

顧錦建，大學本科，研究方向為醫院藥學與藥事管理，（電話）028-62539054（電子信箱）757585150@qq.com；趙淼，講師，研究方向為藥事管理與法規，本文通訊作者，（電話）028-68289198（電子信箱）xiangxiajiuxia@163.com。

2015-04-09；

2015-09-07）