杜仲葉軟膠囊制備工藝研究△

張 崗 唐 平 田 偉 谷利民 陳 剛 張元忠

(1.湖南張家界市人民醫院，張家界 427000; 2.張家界市食品藥品檢驗所，張家界 427000)

杜仲葉來源于杜仲科植物杜仲(Eucommia ulmoids Oliv)的干燥葉，從2005年開始作為一種新藥材收入中國藥典，并確定綠原酸為杜仲葉藥材的主要藥用有效成分及其含量檢測標準。藥典收載杜仲葉的主要功效是補肝腎、強筋骨，用于肝腎不足、頭暈目眩、腰膝酸痛、筋骨痿軟。現代藥理學研究表明杜仲葉與杜仲相似，具有鎮靜、鎮痛、降壓、增強免疫力、抗炎、延緩衰老、改善糖代謝、影響子宮功能等作用。

軟膠囊系將藥材提取物、液體藥物或適宜輔料混勻后用壓制法或滴制法密封于軟質囊材中的膠囊劑。與其他中藥劑型相比具有有效成分含量高、生物利用度高、吸收迅速、穩定性好、能掩蓋中藥揮發性成分不良氣味、服用量小、外形美觀等優點。

我們在張家界市科技局的大力支持下，同時得到了吉首大學湖南省林產化學工程重點實驗室的幫助，利用中國杜仲之鄉湖南張家界杜仲植物的葉片為原料進行杜仲葉軟膠囊制備工藝研究，已經取得初步成效，現將結果報告如下。

1 儀器與材料

HSR-180 軟膠囊機(北京東方慧神科技有限公司);JM50 型膠體磨(上海環龍實業公司)，L 大豆油(鐵嶺藥用豆油廠);蜂蠟(江蘇常熟市藥用輔料有限公司);吐溫-80(上海申宇醫藥化工有限公司);明膠(佛山大瀝和暢明膠廠);甘油(上海劍誠化工有限公司)：水為制藥用水。

杜仲葉2013年6月采自杜仲種植園，經鑒定為杜仲科植物杜仲(Eucommia ulmoids Oliv)的葉，50℃干燥后備用。

2 方法與結果

2.1 杜仲葉提取物的制備：將干燥的杜仲葉置于提取罐中，加水，鹽酸調節pH=5，60℃提取2 次，每次1h。料液比分別為1 ︰8，1 ︰6。過濾，精濾。上YPTR-66 大孔樹脂柱，速度每h2 倍柱體積。先用10%乙醇洗脫去除雜質，再用30%乙醇洗脫，收集含綠原酸、黃酮部分洗脫液，60℃減壓濃縮至比重1.03 -1.05，180℃噴霧干燥即得。每10kg杜仲葉原藥材可得到杜仲葉提取物1kg，經檢測，杜仲葉提取物中綠原酸含量達到20.7%，總黃酮含量達40%以上。

2.2 軟膠囊的囊皮制備

2.2.1 囊皮的組成：囊皮的選擇是保證軟膠囊質量穩定的關鍵技術。所選用的囊皮需要質量穩定，不與內容物發生反應，且不會吸水或失水變質;另外，在囊皮中加入適量的輔料如抗氧劑、防腐劑等，以保證其不會變質，加入一定量的遮光劑以保護內容物中的有效成分。囊殼材料用量的選擇：軟膠囊囊殼常用的材料為明膠、甘油(增塑劑)、水，膠囊的彈性和硬度取決于囊殼中明膠、甘油、水之間的質量比。明膠與增塑劑的比例過大，制成的膠囊比較硬，影響囊體的崩解;比例過小，制成的膠囊比較軟，影響囊體的形成。有研究報道，軟膠囊殼中明膠、甘油和水的比例一般為l0︰4 ～6 ︰10，固定明膠與水的量大致為1 ︰1。經過反復試驗當明膠、甘油、水用量之比為10 ︰4 ︰ l0 時，結果良好，可以滿足膠囊成型要求。

2.2.2 著色劑遮光劑的選擇：考慮軟膠囊的外表美觀，在膠囊殼中使用適量的著色劑。根據本制劑藥液的顏色，選擇了氧化鐵棕作為著色劑、遮光劑，制成軟膠囊，并對其進行穩定性試驗研究。結果表明，0.3%氧化鐵棕的對軟膠囊內容物的含量、崩解時限影響無明顯影響，因此，選用氧化鐵棕作為杜仲葉軟膠囊的著色劑和遮光劑。

2.2.3 防腐劑的選擇：為了防止軟膠囊在貯藏過程中發霉，因此在囊殼中常加入防腐劑，參考文獻［5，6］確定0.15%羥苯乙酯作為本處方的防腐濃度。

2.2.4 軟膠囊膠液的配制：按處方量(明膠-甘油-水=10 ︰4 ︰10)量取水，加入0.15%羥苯乙酯，0.3%氧化鐵棕混勻后，與甘油混合，加入明膠浸漬2h，在70 ～75℃水浴中加熱至溶解，65 ～75℃保溫攪拌，密閉配膠罐，開啟真空泵抽真空(真空度0.08Mpa)，約4 ～6h 至膠液氣泡脫凈，明膠全部溶解為止，經100 目尼龍篩網過濾。

2.3 軟膠囊內容物的制備

2.3.1 基質的選用：制劑原料杜仲葉提取物為棕綠色粉末，制成軟膠囊必須加入一定量的基質稀釋，使其分散均勻且有流動性后才可進行壓制。藥物稀釋劑的選擇是研制軟膠囊的關鍵之一，它應能保證含量的準確性和制劑的穩定性，從而確保藥品的安全有效性。常用的軟膠囊基質有藥用植物油和PGE400 等，稀釋劑的用量直接影響到軟膠囊的裝量及裝量差異。稀釋劑比例過低，則藥液的流動性不好，裝量差異比較大。稀釋劑比例過大，藥物用量增大，服藥不方便。因此篩選了不同比例的稀釋劑，從而確定最佳比例。根據制劑原料的性質，參考文獻，我們采用油溶性基質大豆油作為稀釋劑。經過試驗發現，當杜仲葉提取物與大豆油的比例為3 ︰7 時藥液黏稠度適中，流動性好，符合軟膠囊的灌裝要求，故采用提取物與大豆油的比例為3：7進行投料。

2.3.2 潤濕劑的篩選：不潤濕的藥物不易均勻地分散于分散媒中，微粒會漂浮或下沉，故混懸體系常需加入潤濕劑。本試驗選用常用的表面活性劑吐溫-80(用量0.5%)作為潤濕劑。

2.3.3 助懸劑種類及用量的篩選：參考文獻［8］選用蜂蠟作為本制劑的助懸劑，并對其用量進行篩選。因經過噴霧干燥法制備的杜仲葉提取物粒度小，可達200 目以上，故只需添加少量蜂蠟(我們選擇使用1.2%)作為助懸劑即可。

2.3.4 膠囊內容物的配制方法：根據提取物有效成分含量，我們設計軟膠囊規格為0.5 g/粒(其中含杜仲葉提取物150mg，相當原藥材1.5g);服藥方案確定每日服用3 次，每次2 粒，共6 粒(相當每日服用量為杜仲葉9g)。按比例確定處方中原料藥及輔料的加入量，以100 粒處方量配制內容物，靜置，觀察放置不同時間后內容物的流動性、切斷性，并觀察其穩定性。

2.4 軟膠囊成型工藝

2.4.1 軋制成型：先將適量的大豆油加熱至75℃，加入蜂蠟熔融，再加足處方量大豆油，邊攪拌邊加入杜仲葉提取物和吐溫-80，攪拌均勻后過膠體磨，然后置膠體磨中，攪拌研磨15min 至均勻，冷卻至50℃。使用軟膠囊制丸機將原料與膠液壓制成軟膠囊，每粒膠囊內容物為500mg。

2.4.2 成型條件及流程：10 萬級潔凈區內。軋制、定型與干燥工藝對軟膠囊的裝量差異、外觀形狀、成品得率均有較大影響。壓丸機轉速保持2.5 轉/分鐘，噴體溫度保持40℃，1g/粒;轉籠滾動定型，定型溫度18 ～26℃，相對濕度20 -35%，定型時間4 小時;隨后將定型好的膠囊放入涼盤，推入干燥間，干燥36h，干燥間的條件22 ～26℃，相對濕度20 ～35%;將干燥好的軟膠囊進行燈檢，去除異形、漏油丸等不合格膠囊;將揀好的膠丸投入拋光機里進行拋光;按企業標準進行檢驗;將合格的產品裝瓶(聚乙烯瓶，50 粒/瓶)，貼簽，加外包裝、裝箱、入庫。

2.5 驗證試驗：按上述優選的工藝條件制備杜仲葉軟膠囊，進行3 批放大試驗，結果成品率平均為93.2%，軟膠囊外觀、質量差異限度、崩解時限均符合藥典規定;說明優選的杜仲葉軟膠囊制備工藝穩定可靠。鑒別時均檢出綠原酸，微生物檢查均符合規定。表明該制劑的工藝基本穩定，可用于大生產。

3 討 論

3.1 本次試驗提取和軟膠囊成型均委托專業廠家進行，保證了藥品質量，也是對醫院制劑委托模式的嘗試。但委托之前必須對廠家資質驗證，同時報請藥監部門同意，并有專人全程參與。

3.2 杜仲葉提取過程中，加鹽酸調節pH =5，能夠使杜仲葉中所含主要成分綠原酸及黃酮性質穩定，有利于提取。水提取2 次有效成分基本提取完全。應用中等極性的YPTR-66 樹脂對杜仲葉主要有效成分綠原酸和黃酮吸附容量大，解吸附效果好。因工藝先進，提取分離較為完全，提取物有效成分含量高，與原料比可達1：10 以上，減少了制劑服用量。

3.3 經過噴霧干燥法制備的杜仲葉提取物粒度小，可達200 目以上，故只需添加少量蜂蠟作為助懸劑。但當大量制備時，配制好的內容物放置較長時間(3 d 以上)也會出現分層的現象。因此內容物在配好后應盡快壓制軟膠囊，如需放置較長時間時，應在壓制前充分攪勻，保證物料的均一性，從而保證制劑的用量準確。

3.4 制劑原料為水提取噴霧干燥之粉末，在儲存及使用過程中應避免受潮，否則在配制內容物時，杜仲葉提取物容易結塊，分散不均勻，影響裝量均一性。

3.5 本制劑原料杜仲葉提取物味苦，制成軟膠囊制劑，可以掩蓋藥物的不良氣味，增強患者的順應性。成品外觀美觀，無不良氣味，連續試制3 批均符合規定，說明工藝可行。

［1］國家藥典委員會，中華人民共和國藥典(一部)［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2010：154 -155;附錄10;附錄71 -72;附錄79 -88.

［2］袁天翊，方蓮花，呂揚，等.杜仲葉的藥理作用研究進展［J］.中國中藥雜志，2013，38(6)：781 -784.

［3］彭應枝，鄧夢茹，周芳，等.張家界杜仲葉的化學成分研究［J］.中南藥學2013，11(3 )：179 -181.

［4］劉麗君.杜仲化學活性成分及其藥理學研究概況［J］.亞太傳統醫藥，2013，9(5)：82 -83.

［5］王賢英，謝香菊，李勝容.金澤冠心軟膠囊制劑工藝研究［J］.中國藥業，2013，22(15)：59 -61.

［6］李 超，蔡 萍，胡薏冰，等.葡萄籽軟膠囊制備工藝的研究［J］，湖南中醫藥大學學報，2014，34(8)：29 -31

［7］何澤民，何曄，王姿媛.清心安神軟膠囊的制備工藝研究［J］，廣東藥學院學報，2011，27(3)：230 -233.

［8］吳培源，鄭建，俞曉紅，等.山蠟梅軟膠囊制備工藝研究［J］，中國中醫藥現代遠程教育，2014，12(23)：114 -115.

［9］梅之南，程玉潔，徐玲玲，等.靈丹草軟膠囊制備工藝的研究［J］，中國藥師，2007，10(8)：779 -780.