乳腺導管內乳頭狀腫瘤82例臨床病理及免疫組織化學分析

黃勇進*　陳爭春

（湖北航天醫院，湖北 孝感 432000）

乳腺導管內乳頭狀腫瘤82例臨床病理及免疫組織化學分析

黃勇進*陳爭春

（湖北航天醫院，湖北 孝感 432000）

目的 觀察乳腺導管內乳頭狀腫瘤（intraductal papillary neoplasms，IDPN）的形態學和免疫表型特征，并探討其診斷。方法根據WHO分類（2012）有關標準，篩選出乳腺導管內乳頭狀腫瘤82例，對上述病例進行HE形態觀察和免疫組化檢測，選用的一抗有CK5/6、CK34pEl2、CK8、SMA、p63、CD10。結果82例IDPN患者中導管內乳頭狀瘤（IDPMa） 64例，乳頭狀瘤伴ADH和DCIS 12例，導管內乳頭狀癌（IDPC） 6例。IDPN在形態學上表現為不同程度的上皮細胞和間質增生，以及繼發病變等，這些使病灶呈現異常復雜的多樣性。免疫組織化學SMA均為強陽性，各組間無明顯差異；p63和 CDlO的染色分布在IDPMa與IDPC兩組間差異有統計學意義（均P＜0.001）。細胞角蛋白（CK5/6）染色顯示良性病變的表達呈鑲嵌狀陽性表達，在IDPC中表達明顯減少或缺如，二者相比差異有統計學意義（P＜0.001）。結論IDPN是一組組織學改變復雜的疾病，應注意其診斷標準的掌握。肌上皮、細胞角蛋白和腺腔上皮標志物聯合應用在該組復雜病變中有很好的診斷和鑒別診斷價值。

乳腺腫瘤；導管內乳頭狀腫瘤；免疫組織化學

乳腺導管內乳頭狀腫瘤（intraductal papillary neoplasms，IDPN）是指乳腺導管內上皮增生襯覆于纖維血管軸心表面，形成具有乳頭狀結構的一組腫瘤性病變。2012年WHO乳腺腫瘤組織學分類將乳腺導管內乳頭狀腫瘤（IDPN）作為一組疾病單獨列出，定義為發生于乳腺導管系統的、由增生上皮覆蓋纖維一脈管軸心形成的乳頭狀病變，可以有或無肌上皮層。包括導管內乳頭狀瘤（intraductal papilloma，IDPMa）、乳頭狀瘤伴ADH和DCIS、導管內乳頭狀癌（intraductal papillary carcinoma，IDPC）、囊內乳頭狀癌（intracystic papillary carcinoma，ICPCa）、實性乳頭瘤癌（solid papillary carcinoma）。在臨床上以及病理上和其他乳腺疾病以及乳腺癌非常容易混淆。因此，本研究對82例乳腺導管內乳頭狀瘤進行了臨床病理與免疫組織化學的分析和研究。

1　材料與方法

1.1材料：按WHO乳腺腫瘤組織學分類（2012）標準［1］，從湖北航天醫院病理科2003年至2013檔案中選出乳腺IDPN病例82例。標本均經10%福爾馬林固定，常規石蠟包埋。

1.2方法：選取各例蠟塊，行3 μm厚連續切片，分別行HE和免疫組化染色。選用的一抗有CK5/6、CK34pEl2、CK8、SMA、p63、CD10。均購自福州邁新生物技術開發有限公司，采用SP法。所有免疫組化染色均委托武漢蘭青檢驗所進行。

1.3免疫組化結果判斷：對免疫標志物的表達以細胞相應部位（胞膜、胞質、胞核）出現黃棕色反應為陽性，以片中內對照相應成分陽性而觀察部分無反應為陰性。根據顯色強度和陽性細胞數兩項指標判斷陽性等級。按顯色強度分為：無色、黃色、棕黃色、棕色，分別計分為0、1、2、3，確定0分為陰性、2分為弱陽性、3～4分為中等陽性、5～6分為強陽性。參照正常分布情況定量評估標志物在病變導管的陽性細胞數，以百分比記錄。

1.4統計學分析：采用SPSS 14.0統計軟件對數據進行分析，進行t或χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

2.1臨床資料：患者均為女性。年齡28～68歲，中位年齡42歲。單獨或復合出現的癥狀有乳腺腫塊62例、乳頭溢液13例、疼痛7例。病程1個月～10年，中位病程6個月。病變部位，46例“位于乳暈區”。

2.2組織學改變

2.2.1導管內乳頭狀瘤（intraductal papilloma，IDPMa）本組共64例。腫瘤均以密集而分枝的結構為特征，由纖維血管軸心、單層肌上皮細胞和外覆上皮細胞構成。部分病例肌上皮細胞增生明顯，周圍受累區域也被覆肌上皮。上皮成分由單層立方、柱狀細胞構成，可伴有普通型導管增生灶。可見大汗腺化生。

2.2.2乳頭狀瘤伴ADH和DCIS。WHO新版分類中不在使用“非典型性乳頭狀瘤（atypical papilloma）”這一術語，改為“伴ADH和DCIS的乳頭狀瘤”，并根據病變累及的范圍和比例區別為“伴ADH的乳頭狀瘤”和“DCIS在乳頭狀瘤中”。一些權威意見將病變累及范圍界定為＜3 mm。＜3 mm時診斷為伴ADH的導管內乳頭狀瘤，≥3 mm時則診斷為DCIS在導管內乳頭狀瘤中。WHO工作組推薦將大小/范圍作為標準，而不推薦將比例作為標準，需要承認這是一種實用性指南。當異型上皮細胞具有中或高核級別時，不管病變大小都要診斷為DCIS在導管內乳頭狀瘤中。按此標準，本組有8例診斷為伴ADH的乳頭狀瘤，4例診斷為DCIS在乳頭狀瘤中。

2.2.3導管內乳頭狀癌（intraductal papillary carcinoma，IDPC）本組共4例。導管和終末導管小葉單位充滿纖細、分枝狀纖維血管軸，被覆單一型腫瘤性上皮細胞。腫瘤細胞形成微乳頭、篩狀、實性結構，乳頭間和上皮增生灶內缺少肌上皮細胞。

2.2.4囊內乳頭狀癌（intracystic papillary carcinoma，ICPC）本組有1例。WHO新版分類中重新命名為包膜內乳頭狀癌（encapsulated papillary carcinoma）。鏡下可見明顯的纖維性厚包膜。包裹的結節由纖維血管細乳頭構成，乳頭表面襯蕧低-中核級的單一型腫瘤性上皮細胞。上皮細胞通常排列成實性或篩狀結構。纖維血管乳頭內或病變周圍缺少肌上皮細胞層。

2.2.5實性乳頭瘤癌（solid papillary carcinoma）本組有1例。WHO新版分類中增加“實性乳頭狀癌”這一診斷術語，并視其為乳頭狀癌的一個獨立實體。腫瘤表現為排列緊密的、膨脹的、富于細胞的多結節病灶，由于纖維血管軸心纖細或不明顯，低倍鏡下這類腫瘤表現為實性生長，外周缺乏肌上皮細胞。實性乳頭狀癌可出現乳腺癌常見的浸潤方式，并經常具有黏液和（或）神經內分泌特征。

2.3免疫組織化學染色結果

2.3.1肌上皮標志物p63和CD10：SMA均為強陽性。各組間無明顯差異。p63表達于肌上皮胞核，在64例IDPMa中均強陽性，陽性細胞比率60%～100%，中位數 95%。6例IDPC中大多表現為肌上皮大部分或完全缺失，但有3例殘留。陽性細胞比率0%～20%，中位數 5%。CDl0表達于肌上皮胞膜，在IDPMa中42例強陽性，22例中等陽性。陽性細胞比率60%～95%，中位數 90%，在IDPC陽性細胞比率0%～20%，中位數 0%。p63和 CD10的染色分布在IDPMa與IDPC兩組間差異有統計學意義（均P＜0.001）。

2.3.2腺（系）上皮：CK3413E12及CK8均表達于上皮細胞胞質。CK3413E12及CK8在IDPMa和IDPC均呈中-強陽性表達，陽性細胞數分別為45%～80%，中位數63%；56%～86%，中位數66%。兩組間表達差異無統計學意義（P=0.354）。

2.3.3細胞角蛋白CK5/6：IDPMa組染色64例，陽性上皮細胞數為25%～90%，中位數為65%。6例IDPC中有5例CK5/6呈完全陰性或僅個別細胞陽性，陽性細胞比例為10%，中位數為0%。經統計學處理，CK5/6在IDPMa與IDPC兩組間差異有統計學意義（P＜0.001）。

3　討　論

3.1新版WHO乳腺腫瘤組織學分類（2012）中這部分內容的變化主要有以下幾個方面［1］：①將“導管內乳頭狀腫瘤”命名為“ 導管內乳頭狀病變”，包括除了舊版分類中的導管內乳頭狀瘤、導管內乳頭狀癌、囊內乳頭狀癌，并增加了“實性乳頭狀癌”這一新的腫瘤實體。②WHO新版分類中不在使用“非典型性乳頭狀瘤（atypical papilloma）”這一術語，改為“伴ADH和DCIS的乳頭狀瘤”，并根據病變累及的范圍和比例區別為“ 伴ADH的乳頭狀瘤”和“DCIS在乳頭狀瘤中”。③囊內乳頭狀癌（intracystic papillary carcinoma，ICPC）重新命名為包膜內乳頭狀癌（encapsulated papillary carcinoma）。④增加“實性乳頭狀癌”這一診斷術語，并視其為乳頭狀癌的一個獨立實體。

3.2免疫表型：p63僅表達于肌上皮，但敏感性稍低［2］。CD10雖可同時標記間質肌纖維母細胞，但對肌上皮敏感性高，二者配合應用有利于對肌上皮狀態的評估。IDPN中腺（系）上皮對CK3413E12和CK8的表達與無乳頭狀病變的導管內增生性病變（UDH、ADH、低級DCIS）相似［3-4］。細胞角蛋白（CK5/6）在導管內乳頭狀瘤中乳頭被覆的肌上皮細胞陽性；而導管內乳頭狀癌乳頭被覆腺上皮細胞中陰性［5-6］。本研究發現，SMA均為強陽性，各組間無明顯差異；p63和 CD10的染色分布在IDPMa與IDPC兩組間差異有統計學意義（均P＜O.001）。細胞角蛋白（CK5/6）染色顯示良性病變的表達呈鑲嵌狀陽性表達，在IDPC中表達明顯減少或缺如，二者相比差異有統計學意義（P＜0.001）。

總之，IDPN的形態學較為復雜，新版WHO乳腺腫瘤組織學分類（2012）中又有一些新變化。因此要嚴格掌握其診斷標準。在診斷中可聯合應用免疫組化，在進行結果解釋病變時，HE形態依然是診斷與鑒別診斷的基礎。我們認為聯合應用免疫組化分析，如肌上皮（CD10和P63）細胞角蛋白（CK5/6）和腺腔上皮標志物對疑難病變的診斷和鑒別診斷具有價值。

［1］Lakhani SR，Ellis IO，Schnitt SJ，et al.WHO Classification of tumours of the breast，World Health Organization Classification of tumours［M］.4th ed.Lyon: IARC Press，2012.

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［5］劉翠紅，李紅軍.乳腺導管內乳頭狀腫瘤臨床病理研究［J］.中國保健營養（下旬刊），2013，23（9）:4932-4932.

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Clinicopatholgic Immunohistochemical Analysis of 82 Cases of Intraductal Papillary Neoplasms of Breast

HUANG Yong-jin，CHEN Zheng-chun
（Hubei Space Hospital，Xiaogan 432000，China）

Objective To observe breast intraductal papillary tumor （intraductal papillary neoplasms，IDPN） the morphology and the immune phenotype characteristics，and to explore its diagnosis. Methods According to the WHO classification （2012） related standards，select 82 cases of breast intraductal papillary tumors，the above cases HE morphological observation and immunohistochemical detection，a resistance to choose has the CK5/6，CK34pEl2，CK8，SMA，about，CD10. Results82 patients with IDPN feed tube papilloma （IDPMa） in 64 cases，papilloma with ADH，and 12 patients with DCIS are，intraductal papillary carcinoma（IDPC） 6 cases. IDPN on the morphology of different degree of epithelial and stromal hyperplasia，and secondary pathological changes，etc.，these make the lesion presents complex diversity. Immunohistochemical SMA are strong positive，no significant differences between groups；About and CD10dyeing distribution in IDPMa with IDPC differences between the two groups was statistically significant （P＜0.001）. Cytokeratin （CK5/6） staining showed that the expression of benign lesions inlaid with positive expression，expression is significantly reduced or absent in the IDPC，compared the difference was statistically significant （P＜0.001）. Conclusion IDPN histologic changes is a set of complex diseases，should pay attention to the diagnostic standard of mastery. Myoepithelial cell keratin and lumens of epithelial markers combined use of in the group complex lesions have great value in diagnosis and differential diagnosis.

Breast tumor；Intraductal papillary tumor；Immunohistochemical

R737.9

B

1671-8194（2015）22-0021-02

E-mail：hthyj@163.com