新型雜環雙膦酸類化合物米諾膦酸的合成新工藝研究

袁淑杰

（哈藥集團技術中心，黑龍江 哈爾濱 150000）

新型雜環雙膦酸類化合物米諾膦酸的合成新工藝研究

袁淑杰

（哈藥集團技術中心，黑龍江 哈爾濱 150000）

目的是研究設計米諾膦酸合成新工藝。對國內外米諾膦酸合成工藝進行對比分析，設計新的合成路線，突出本工藝有特點。現合成2-氨基吡啶及2-（咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯，以上述兩個物料為起始物料，制備咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯，再制備2-（咪唑并[1,2-α]吡啶基-3-基）乙酸，最后制備米諾膦酸原料，通過精制得米諾膦酸純品。所設計工藝路線可行，在合成過程中生產成本低，收率高，可進行商業化生產，具有較廣闊的應用前景。整個生產過程對起始物料及中間體均制定嚴格內控標準，所制備樣品產品質量較好。

米諾膦酸、新工藝、中間體、內控標準

米諾膦酸用于治療骨質疏松癥以及由骨質疏松癥和惡性腫瘤引起的高血癥，通過抑制破骨細胞合成酶活性，抑制破骨細胞的骨吸收，降低骨轉換，起到防治骨質疏松的效果。與目前臨床上常用的雙膦酸鹽比較，其抑制骨吸收的活性強，是英卡膦酸二鈉的2倍，阿侖膦酸的鈉的10倍，帕米膦酸二鈉的100倍。米諾膦酸的化學名為1-羥基-2-（咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）亞乙基雙膦酸水合物，因其結構改變使得米諾膦酸消化道不良反應發生率較現有的雙膦酸類藥物少。

1 國內外合成現狀分析

目前，關于米諾膦酸合成工藝較多，按照工藝路線分類，大體可分為兩類：①將4-醛基丁酸乙酯經溴化得到溴醛基丁酸乙酯，通過與2-氨基吡啶合成得到2-（咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯，再水解得到2-（咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸。以甲苯為溶劑，經磷酸化得到產品米諾膦酸[1]。②以咪唑并[1,2-α]吡啶與低聚甲醛及甲胺鹽反應，再經鹵代烷反應形成季銨鹽，氰基取代，在堿性條件下水解得到2-（咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸，經與亞磷酸及三氯化磷反應得到米諾膦酸[2]。從上述合成路線可知：①操作較為繁瑣，反應過程中大量使用溴試劑，污染環境，樣品純化難度大；②方法使用了劇毒物質氰化鈉，操作危險。不良反應較多，生成的產品較難純化。

2 新工藝路線設計及特點

通過合成氨基吡啶及4-氧基-2-丁烯酸乙酯，將4-氧基-2-丁烯酸乙酯與氨基吡啶縮合反應，再水解得到咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基乙酸。與亞磷酸和氯化磷反應，經水解即得米諾膦酸一水合物。本工藝特點生產工藝過程簡化，反應難度大大降低，收率高，所使用有機溶劑易于回收處理。

2.1 氨基吡啶及4-氧基-2-丁烯酸乙酯控制：2-氨基吡啶也稱氨基吡啶，是一種淡黃色的有氨和吡啶氣味的淡黃色固體。合成的起始物料為氨、鈉及吡啶，對起始物料進行處理，氨需經過脫氧處理，金屬鈉在煤油中切成小塊使用（在煤油中切割防止氧化），吡啶經蒸餾后使用，在干燥的三口瓶中裝入電動攪拌機和堿石灰干燥管，在氮氣保護下制備2-氨基吡啶[3-4]。以順丁烯二酸酐、苯等為原料制備4-氧基-2-丁烯酸乙酯[5]，以磷酸鹽緩沖液：甲醇為流動相，采用高效液相色譜法對2-氨基吡啶含量進行控制，含2-氨基吡啶不低于98%（對峰純度進行監測，峰純度應符合規定）。4-氧基-2-丁烯酸乙酯不低于98%。單一未知雜質不得過0.2%。

2.2 中間體Ⅰ的制備：取2-氨基吡啶100 g，加入10倍量甲醇攪拌使溶解，過濾，濾液置于5000 mL三口瓶中，向其中加入4-氧基-2-丁烯酸乙酯適量，溶液水浴加熱至（80±10）℃，對反應溫度進行篩選，加熱回流。通過高效液相色譜法監測反應進程及4-氧基-2-丁烯酸乙酯加入量。高效液相色譜法監測結果表明最適宜的反應溫度為（75±2）℃，氨基吡啶及4-氧基-2-丁烯酸乙酯物質量比為1∶1.2時反應最完全，此時副產物最少，雜質最小。為保證產品質量，對制備產物咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯進行控制，含咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯量不低于97%，未知雜質不得過0.5%，2-氨基吡啶不得過0.3%，4-氧基-2-丁烯酸乙酯不得過0.5%。如雜質不符合規定使用乙腈或甲醇進行精制。咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯作為中間體Ⅰ。

2.3 中間體Ⅱ的制備：取2 mol/L的氫氧化鉀溶液，在4 ℃下，在攪拌下向其中緩慢加入中間體Ⅰ，向其中加入0.1%活性炭（脫色、除雜）攪拌吸附15 min，過濾脫炭。向其中加入1倍量二氯甲烷溶液，萃取，收集水層溶液。再用二氯甲烷洗滌溶液，加0.1 mol/L鹽酸溶液調溶液pH值至6.0。過濾，得淡黃色固體，洗滌，減壓干燥，所得產物作為中間體Ⅱ。高效液相色譜法測定中間體Ⅱ含量，含中間體Ⅱ不低于97%，單一未知雜質不得過0.2%，中間體Ⅰ不得過0.1%。

2.4 米諾膦酸粗品制備：取200 mL苯二醚加入三口瓶中，向其中緩緩加入中間體Ⅱ，搖勻，加入500 mL甲苯及100 mL甲醇，攪拌15 min。稱取亞磷酸（2倍量中間體Ⅱ），加入三口瓶中，繼續攪拌10 min，加熱至65 ℃，加入三氯化磷（2倍量中間體Ⅱ），緩慢加入。加熱攪拌進行回流，4 h候停止加入，冰水浴冷卻，去除溶劑。加入500 mL鹽酸，混勻，加熱回流2 h，冰水浴冷卻，過濾。50 ℃下減壓濃縮濾液，得棕色黏稠液，稱重，加4倍量乙腈，4 ℃下放置24 h析晶。過濾，所得固體依次用甲醇洗滌，真空減壓干燥，制得粗品。采用高效液相色譜法控制粗品含量，含米諾膦酸不低于98.5%，單一未知雜質不得過0.15%，中間體Ⅱ不得檢出。

2.5 精制：將所得米諾膦酸粗品置反應釜中，加入2倍體積濃鹽酸，在攪拌條件下加熱至100 ℃使完全溶解，加入0.5%（W/V）活性炭除雜脫色。脫炭，向濾液中加入2倍量無水乙醇，低溫下放置析晶。過濾，所得樣品用甲醇、水、甲醇精制，真空干燥。得米諾膦酸成品。

對所制備樣品進行IR、UV、NMR、MS單晶X-衍射及熱分析（差熱、熱重）分析，結果表明所制備樣品為米諾膦酸。高效液相色譜法檢測所制備樣品含量及有關物質，結果表明含量為99.9%，單一雜質小于0.05%，所制備樣品純度高。

3 結 論

按照設計工藝制備米諾膦酸樣品，采用過程過程對產品質量進行控制（對起始原料及各中間體采用高效液相色譜法控制各反應步驟所得樣品含量及雜質量），所得到樣品產品質量高，雜質少，對雜質有效控制可以減少樣品不良反應發生。所設計合成路線，避免使用對環境危害大的試劑，可以用于工業化生產。將帶來重大的經濟效益及社會效益。

[1]楊利民.一種高純度的米諾膦酸及其制備方法[P].中國專利: 200810101634,2008-03-10.

[2]皮士卿,趙國慶,沈潤溥,等.米諾膦酸二鈉的合成.中國醫藥工業雜志,2004,35(4):193-194.

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[4]莫秦華,林丹.2-氯-3-氨基吡啶合成研究[J].內蒙古石油化工, 2007,33(6):1-2.

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1671-8194（2015）05-0291-02