妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦血清生化指標改變與妊娠結局預測

范怡冰，殷彩華

(揚州大學第五臨床醫學院 常熟市第二人民醫院婦產科，江蘇 常熟 215500)

妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦血清生化指標改變與妊娠結局預測

范怡冰，殷彩華

(揚州大學第五臨床醫學院 常熟市第二人民醫院婦產科，江蘇 常熟 215500)

目的 探討妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦血清生化指標改變對妊娠結局的影響及對不良妊娠結局的預測價值。方法 回顧性分析揚州大學第五臨床醫學院常熟市第二人民醫院2011年6月至2014年8月收治的93例妊娠期肝內膽汁淤積癥患者的臨床資料，將其分為輕度組與重度組，并對其血清生化指標及反映不良妊娠結局的指標進行統計學分析。結果 重度妊娠期肝內膽汁淤積癥組丙氨酸轉移酶、門冬氨酸轉移酶、總膽汁酸、直接膽紅素值顯著高于輕度妊娠期肝內膽汁淤積癥組，t值分別為3.75、3.37、3.23、2.60，均P<0.05。重度妊娠期肝內膽汁淤積癥組胎兒窘迫、早產和羊水Ⅱ°以上污染率顯著高于輕度妊娠期肝內膽汁淤積癥組，χ2值分別為3.76、6.71、5.61，均P<0.05，兩組分娩孕周、剖宮產率、新生兒出生和產后出血量比較均無統計學差異(P>0.05)。Logistic回歸分析結果顯示丙氨酸轉移酶、門冬氨酸轉移酶、分娩孕周、新生兒出生體重、總膽汁酸、α-谷胱甘肽轉移酶、α-羥丁酸脫氫酶與妊娠期肝內膽汁淤積癥的嚴重程度相關(P<0.05)。α-谷胱甘肽轉移酶在預測早產、胎膜早破、羊水污染、胎兒窘迫和低出生體重等不良妊娠結局方面具有較高敏感性和特異性。結論 可根據妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦血清生化指標改變對其進行分度管理并進行積極臨床干預治療，以改善重度妊娠期肝內膽汁淤積癥患者的圍產結局。α-谷胱甘肽轉移酶和α-羥丁酸脫氫酶作為評估妊娠期肝內膽汁淤積癥嚴重程度的指標，對預測不良妊娠結局有較高的臨床價值。

妊娠期肝內膽汁淤積癥；總膽汁酸；α-谷胱甘肽轉移酶；α-羥丁酸脫氫酶；妊娠結局

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)以妊娠中晚期出現無皮膚損傷的瘙癢、膽汁酸升高為臨床特征，對母兒均有影響。對圍產兒的影響是可引起胎兒窘迫、胎膜早破、早產、孕期羊水胎糞污染、胎兒生長受限或不可預測的胎兒突然死亡、新生兒顱內出血、新生兒神經系統后遺癥等，增加圍產兒發病率、死亡率及剖宮產率，對孕產婦的影響是維生素K吸收障礙致使凝血功能異常，導致產后出血。本研究對揚州大學第五臨床醫學院常熟市第二人民醫院2011年6月至2014年8月收治的93例ICP患者的臨床資料進行回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床一般資料

揚州大學第五臨床醫學院常熟市第二人民醫院2011年6月至2014年8月共收治ICP孕婦93例，雙胎2例，單胎91例；重度ICP 56例，輕度ICP37例。重度ICP組平均年齡為(26.95±3.81)歲，輕度ICP組平均年齡為(25.57±3.60)歲，重度ICP組孕婦身體質量指數為(25.25±3.32)，輕度ICP組孕婦身體質量指數為(25.57±2.53)，兩組年齡和身體質量指數比較均無統計學差異(P>0.05)；重度ICP組發病孕周為(35.73±3.27)周，輕度ICP組發病孕周為(38.00±1.82)周，兩組發病孕周比較有統計學差異(P=0.001)。

1.2 診斷標準

按照《婦產科學》[1]診斷ICP。參照2011年中華醫學會婦產科學分會產科學組制定的ICP診療指南[2]，結合揚州大學第五臨床醫學院常熟市第二人民醫院的檢測指標將ICP患者分為輕度組和重度組。重度ICP的診斷標準為：①生化指標：血清總膽汁酸(TBA)≥40μmol/L，總膽紅素(TB)≥21μmol/L，直接膽紅素(DB)≥6μmol/L，丙氨酸轉移酶(ALT)≥200IU/L，門冬氨酸轉移酶(AST)≥200IU/L；②臨床癥狀：瘙癢嚴重，伴有其他癥狀；<34周發生ICP、合并多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、復發性ICP、曾因ICP致圍產兒死亡者。凡符合其中1項及1項以上者診斷為重度ICP，均不符合的為輕度ICP。重度ICP患者經治療分娩前生化指標降至輕度ICP水平，統計時納入輕度ICP組。胎兒窘迫的診斷，符合下列條件之一即可[3]：①胎動減少或消失；②無應激試驗(NST)無反應型；③無胎動或宮縮時，胎心率>180次/分或<120次/分，持續10分鐘以上；④基線變異頻率<5次/分；⑤催產素激惹試驗(OCT)可見頻繁重度變異減速或晚期減速；⑥羊水Ⅲ°污染。

1.3 臨床處理原則

血清TBA>20μmol/L、ALT>100IU/L和(或)出現黃疸、出現規律宮縮、瘙癢嚴重、門診治療無效、伴其他情況需立即終止妊娠，孕周在28～32周后的ICP患者予以住院治療[2,4]。住院患者予以低脂飲食，左側臥位，監測胎心、胎動，吸氧3次/日，30分鐘/次，孕34周開始每日NST試驗，NST無反應型行Manning評分；S-腺苷蛋氨酸(思美泰)每日1g靜脈滴注，熊去氧膽酸15mg·kg-1·d-1)，分3次口服行降膽汁酸治療，血清肝酶水平升高者予以多烯磷脂酰膽堿456mg和能量合劑，每日1次靜脈滴注行護肝治療。入院孕周<34周者，地塞米松6mg，每12小時肌內注射1次，共4次，以促胎肺成熟；每周復查肝功能及膽汁酸，血清肝酶及膽汁酸接近或達到正常水平，予以出院，門診嚴密隨訪直至足月分娩，自然臨產者予陰道分娩，孕37周以上未臨產者剖宮產手術終止妊娠；血清肝酶及膽汁酸下降不理想或進行性升高，或出現先兆早產、胎兒窘迫征象、合并其他產科指征者，積極行剖宮產手術終止妊娠。孕周>34周者，出現血清肝酶或膽汁酸進行性升高或不降、NST無反應型或Manning評分<6分、羊水量進行性減少、胎膜早破及伴有其他產科指征需立即終止妊娠者及時行剖宮產手術。

1.4 觀察指標

比較重度和輕度ICP組血清肝酶、TBA、膽紅素代謝的差異及胎兒窘迫、早產、剖宮產率、圍產兒并發癥、產后出血、羊水Ⅱ°以上污染率、新生兒出生體重、終止妊娠孕周等反映妊娠結局指標的差異。

1.5 統計學分析

計量資料以 表示，兩樣本均數的比較采用t檢驗，兩樣本率的分析采用χ2檢驗，多因素相關分析采用Logistic回歸。所有數據均采用SPSS 16.0統計軟件進行分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組生化指標比較

重度ICP組ALT、AST、TBA、DB值顯著高于輕度ICP組(t值分別為3.75、3.37、3.23、2.60，均P<0.05)，重度ICP組堿性磷酸酶(AKP)、TB、α-谷胱甘肽轉移酶(α-GST)和α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)值均略高于輕度ICP組，但兩組比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

2.2 兩組妊娠結局與圍產兒情況比較

重度ICP 組胎兒窘迫、早產和羊水Ⅱ°以上污染率顯著高于輕度ICP組(t值分別為3.76、6.71、5.61，均P<0.05)。兩組分娩孕周、剖宮產率、新生兒出生體重和產后出血量比較均無統計學差異(均P>0.05)，見表2。重度ICP組自發性早產4例，足月小樣兒4例，輕度ICP組足月小樣兒1例。兩組無1例死胎、死產發生。

2.3 多因素回歸分析結果

Logistic回歸分析結果顯示ALT、AST、分娩孕周、新生兒出生體重、TBA、α-GST、α-HBDH與ICP的嚴重程度相關(均P<0.05)，見表3。

表3 Logistic回歸分析結果

Table 3 Results of Logistic regression analysis

2.4 各生化指標對圍產結局的預測價值

α-GST在預測早產、胎膜早破、羊水污染、胎兒窘迫和低出生體重等不良圍產結局方面具有較高的敏感性和特異性。見表4。

表4 5種生化指標對圍產結局的預測價值(%)

Table 4 Predictive value of five biochemical indexes for perinatal outcomes(%)

3 討論

3.1 妊娠期肝內膽汁淤積癥危害及臨床管理

ICP主要危害胎兒，由于膽汁酸毒性作用，可發生胎兒窘迫、早產、羊水胎糞污染，增加圍產兒發病率、死亡率和剖宮產率。對孕產婦的影響是維生素K吸收障礙導致的產后出血。本研究發現重度ICP組發病孕周明顯早于輕度組(P<0.05)，胎兒窘迫、早產和羊水Ⅱ°以上污染率顯著高于輕度組(P<0.05)。ICP不是剖宮產指征，由于ICP易誘發胎兒急性缺氧及死胎且目前缺乏有效的預測胎兒缺氧的監測手段，多數學者建議對ICP孕婦37～38周引產，積極終止妊娠，可以降低繼續妊娠帶來的死胎風險，但無確鑿證據證明孕37周前積極終止妊娠能改善重度ICP患者的不良圍產結局[5]。為預防死產發生，2011年中華醫學會婦產科學分會產科學組制定的《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(第1版)》中建議產程中適當放寬剖宮產指征，但有文獻報道對ICP孕婦孕37～39周引產并不增加急診剖宮產率及胎兒窘迫發生率[6]。本研究中由于醫患雙方對ICP不良妊娠結局抱有懼怕心理，兩組終止妊娠方式均以剖宮產手術為主，其中有產科合并癥者42例，雙胎妊娠2例，占總剖宮產人數的52.4%，兩組剖宮產率(91.07%/89.19%)比較無統計學差異(P>0.05)。重度ICP組陰道分娩5例，輕度ICP組陰道分娩4例，均為自然臨產、產程進展順利者。2011年診療指南中提出對孕周<40周、無產科其他剖宮產指征的輕度ICP患者積極嚴密監護下引產或許可以明顯降低ICP孕婦剖宮產率。

ICP管理的最終目的是通過恰當的治療使孕婦順利過渡到妊娠晚期，選擇最佳的分娩時機和方式終止妊娠，最終獲得良好的圍產結局。本研究根據血清生化指標改變將ICP孕婦分為輕度組及重度組進行分度管理并積極進行臨床干預治療，兩組終止妊娠孕周[(38.03±1.58)/(38.55±1.14)周]、新生兒出生體重[(3 174.32±404.42)/(3 264.87±426.85)g]和產后出血量[(164.05±59.63)/(162.16±52.87)mL]比較均無統計學差異(P>0.05)。重度ICP組自發性早產4例，足月小樣兒4例，輕度ICP組足月小樣兒1例。兩組無1例死胎、死產發生，妊娠結局良好。因此，根據ICP孕婦血清生化指標改變對其進行分度管理及積極臨床干預治療，選擇合適的時機和方式終止妊娠，可改善重度ICP患者的圍產結局。

3.2 妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦血清生化指標檢測的意義

血清TBA測定是診斷ICP及判斷病情嚴重程度的重要實驗室證據[7]，也是監測ICP病情及治療效果的重要指標[1]，其水平與母兒不良預后相關[8]，血清TBA≥40μmmol/L的孕婦羊水胎糞污染及新生兒死亡率高[9]。大多數ICP患者的AST和ALT輕至中度升高，ALT較AST更敏感。ICP孕婦ALT及AST升高水平為正常水平的2～10倍，一般不超過1 000IU/L，二者升高水平與病情的嚴重程度相關。部分ICP患者血清膽紅素輕至中度升高，其中DB占50%以上。本研究發現重度ICP組ALT、AST、TBA、DB值顯著高于輕度ICP組(均P<0.05)，兩組TB值比較無統計學差異(P>0.05)，血清TBA、ALT、AST與ICP嚴重程度相關。血清α-GST水平升高是反映肝細胞損害快速而特異的指標，有文獻報道其在ICP診斷中的敏感性及特異性可能優于膽汁酸和肝酶，本研究發現α-GST升高水平與ICP嚴重程度相關，可作為評估ICP嚴重程度的指標，重度ICP組高于輕度ICP組，但兩組比較無統計學差異(P>0.05)。文獻報道ICP孕婦α-HBDH水平升高與TB、DB、AKP呈正相關，本研究發現其與ICP嚴重程度相關，可作為評估ICP嚴重程度的指標，但在重度ICP組其水平升高不明顯。

3.3 妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦血清生化指標與妊娠結局預測

周穎等[10]研究發現ALT和TBA與自發性早產、羊水胎糞污染和新生兒窒息無相關性。本研究發現ALT、AST、TBA在預測胎膜早破、羊水污染、胎兒窘迫和低出生體重方面敏感性較高，但特異性差，ALT在預測早產方面無價值。α-GST在預測胎膜早破、羊水污染、胎兒窘迫和低出生體重方面敏感性略低于TBA、ALT和AST，特異性大于50%，明顯高于TBA、ALT和AST，在預測早產方面敏感性為50%，特異性為55.84%，但α-GST能否用于監測ICP病情和預測ICP預后及其臨界值確定尚需進一步研究。α-HBDH在預測早產、胎膜早破、羊水污染、胎兒窘迫和胎兒生長受限方面敏感性強，特異性差。

綜上所述，ICP是一種妊娠特有疾病，重度ICP發病孕周早，胎兒窘迫、早產和羊水Ⅱ°以上污染率高，新生兒低出生體重比例高，根據ICP孕婦血清生化指標改變對其進行分度管理并進行積極臨床干預治療，選擇合適的時機和方式及時終止妊娠，可改善重度ICP患者的圍產結局。α-GST和α-HBDH與ICP嚴重程度相關，可作為評估ICP嚴重程度的指標。α-GST在預測不良妊娠結局方面有較高敏感性與特異性。

[1]謝幸，茍文麗.婦產科學[M].8版，北京：人民衛生出版社，2013：73-75.

[2]中華醫學會婦產科學分會產科學組.妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(第1版)[J]中華婦產科雜志,2011,46(5) :391-395.

[3]何麗，羅丹，劉毅，等.500例妊娠期肝內膽汁淤積癥圍生結局分析[J].實用婦產科雜志,2012,28(4):282-284.

[4]劉興會,賀晶.重視妊娠期肝內膽汁淤積癥的規范化診治[J].中華婦產科雜志,2011,46(5):321-323.

[5]Rezai S,Lam J,Henderson C E.Intrahepatic cholestasis of pregnancy:Maternal and fetal outcomes associated with elevated bile acid levels[J].Am J Obstet Gynecol,2015,213(1):114.

[6]Wikstr?m Shemer E A,Thorsell M,Marschall H U,etal.Risks of emergency cesarean section and fetal asphyxia after induction of labor in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a hospital-based retrospective cohort study[J].Sex Reprod Healthc,2013,4(1):17-22.

[8]Brouwers L, Koster M P, Page-Christiaens G C,etal.Intrahepatic cholestasis of pregnancy:maternal and fetal outcomes associated with elevated bile acid levels[J]. Am J Obstet Gynecol,2015,212,(1):100.e1-100.e7.

[10]周穎，郁君.重度妊娠期肝內膽汁淤積癥患者生化指標改變與圍產結局的關系[J].中華圍產醫學雜志,2010,15(6):365-368.

[專業責任編輯：李春芳]

Predictive analysis between serum biochemical indexes changes and pregnancy outcomes of women with intrahepatic cholestasis of pregnancy

FAN Yi-bing, YIN Cai-hua

(DepartmentofObstetricsandGynecology,FifthClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,SecondPeople’sHospitalofChangshuCity,JiangsuChangshu215500,China)

Objective To discuss the effect of serum biochemical indexes changes of intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) on pregnancy outcomes and their predictive value for poor maternal and fetal outcomes. Methods Retrospective analysis was conducted on the clinical data of 93 cases of ICP admitted in Second People’s Hospital of Changshu City of Fifth Clinical Medical College of Yangzhou University from June 2011 to August 2014, and the cases were divided into mild group and severe group. Biochemical indexes and the indexes reflecting poor pregnancy outcomes were analyzed. Results The levels of alanine transferase (ALT), aspartate transferase (AST), total bile acid (TBA) and direct bilirubin (DB) were significantly higher in the severe group than in the mild group (tvalue was 3.75, 3.37, 3.23 and 2.60, respectively, allP<0.05). The incidence of fetal distress, premature delivery and pollution of amniotic fluid above Ⅱdegree was significantly higher in the severe group (χ2value was 3.76, 6.71 and 5.61, respectively, allP<0.05). There were no significant differences in gestational weeks, cesarean section rate, the amount of postpartum hemorrhage and neonatal birth weight (allP>0.05). Logistic regression analysis showed that gestational weeks, neonatal birth weight and the levels of ALT, AST, TBA, Alpha glutathione S-transferase (α-GST) and alpha hydroxybutyrate dehydrogenase (α-HBDH) were associated with the severity of ICP (P<0.05). Alpha GST had higher sensitivity and specificity in predicting adverse perinatal outcomes, such as preterm birth, premature rupture of membranes, amniotic fluid, fetal distress and low birth weight. Conclusion The perinatal outcomes of pregnant women with severe ICP can be improved by grading management according to their serum biochemical indexes and active clinical intervention treatment. Alpha-GST and α-HBDH can be used to evaluate the severity of ICP, which have higher clinical value in predicting poor pregnancy outcomes.

intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP); total bile acid (TBA); alpha glutathione S-transferase (α-GST); alpha hydroxybutyrate dehydrogenase (α-HBDH); pregnancy outcomes

2015-05-12

范怡冰(1978-)，女，主治醫師，碩士，主要從事婦科腫瘤的研究。

殷彩華,副主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.06.038

R714.25

A

1673-5293(2015)06-1225-03