經皮穿刺氬氦刀聯合化療治療晚期非小細胞肺癌合并慢性阻塞性肺疾病患者的療效觀察

周承志 秦茵茵 陳 愉 謝曉鴻 謝展鴻 張潔霞 歐陽銘 李時悅 陳榮昌

（呼吸疾病國家重點實驗室，呼吸疾病國家臨床研究中心，廣州醫科大學附屬第一醫院，廣州呼吸疾病研究所，廣東 廣州510230）

經皮穿刺氬氦刀聯合化療治療晚期非小細胞肺癌合并慢性阻塞性肺疾病患者的療效觀察

周承志 秦茵茵 陳 愉 謝曉鴻 謝展鴻 張潔霞 歐陽銘 李時悅 陳榮昌

（呼吸疾病國家重點實驗室，呼吸疾病國家臨床研究中心，廣州醫科大學附屬第一醫院，廣州呼吸疾病研究所，廣東 廣州510230）

目的探討經皮氬氦刀治療晚期非小細胞肺癌合并COPD患者的近期及遠期療效。方法對65例EGFR野生型、ⅢB、Ⅳ期非小細胞肺癌合并慢性阻塞性肺疾病的肺癌患者，放療存在一定的風險，在全身化療的基礎上結合經皮氬氦刀局部治療，觀察其近期及遠期效果和不良反應。結果65例患者經過全身及局部聯合治療后，近期有效率達到了43.08%，疾病控制率（DCR）為89.23%，所有患者的不良反應均為1～2級，經處理后都能完成整個治療過程。治療后中位PFS為6個月，中位OS為13個月。結論對EGFR野生型晚期非小細胞肺癌合并慢性阻塞性肺疾病的肺癌患者，在全身化療的基礎上結合經皮氬氦刀局部治療可以進一步提高治療效果。

NSCLC；EGFR野生型；COPD；冷凍消融

肺癌是我國甚至全球癌癥死亡的首要原因,我國肺癌的發病率和病死率近年來持續保持上升趨勢[1]。經皮氬氦刀冷凍治療是一種新的局部微創治療腫瘤技術。早期的氬氦刀治療主要應用于肝癌并取得了較好的臨床療效。近年來，氬氦刀在肺癌局部治療方面同樣也取得了豐富的臨床經驗[2-4]，但并非適合于所有晚期肺癌患者。我們對2010年至2013年65例不適合手術的、表皮生長因子受體（EGFR）野生型、非小細胞肺癌(NSCLC)合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者，在全身化療的基礎上，對外周肺部病灶行經皮穿刺氬氦刀冷凍消融治療，觀察其近期療效、遠期療效和不良反應。

1 材料與方法

1.1 一般資料：自2010年1月至2013年12月，共入組患者65例，男42例，女23例，年齡48～78歲，中位年齡63歲。所有病例均經組織活檢病理確診，其中腺癌58例，腺鱗癌4例，大細胞癌3例；臨床分期：Ⅲb期36例，Ⅳ期29例。入組患者需滿足以下條件：①經組織學病理確診的NSCLC患者，且EGFR為野生型；②經影像學分期為ⅢB或Ⅳ期不能行手術切除；③預期生存時間3個月以上；④肝、腎功能基本正常；⑤血常規、凝血功能基本正常；⑥肺功能檢查符合慢性阻塞性肺疾病。

1.2 儀器設備：美國Endocare 公司氬氦超導冷凍治療操作系統。共有16把刀控制器。超導刀的直徑為2 mm。采用液態氬氣和氦氣作為冷媒。輸出的高壓常溫氬氣可在30 s內達到-140 ℃。刀尖部裝有溫差電極，可實時監測冷凍溫度。CT機為德國Siemens公司生產的16排螺旋掃描機，可實時監測整個冷凍過程。

1.3 冷凍手術方法：根據CT掃描的病灶部位及大小制定計劃，確定氬氦刀插入瘤體的層面、深度、角度以及氬氦刀的種類、數量。要求冷凍所形成的冰球應盡可能將瘤組織全部包容在內，冰球冷凍范圍應大于腫瘤邊緣0.5 cm以上。術前肌注阿托品0.5 mg、曲馬多100 mg、胃復安10 mg，并常規備用甲強龍、立止血、腎上腺素等急救藥物。患者體位根據腫瘤位置可采用平臥位、側臥或俯臥位。2%利多卡因于定位點局部麻醉。按照術前CT定位，選擇進針方向、角度及深度。再經CT掃描顯確定示穿刺針是否達到預定位置。固定氬氦刀，啟動超低溫手術系統，每次冷凍15 min，復溫5 min，重復冷凍2個循環，最后氦氣復溫至0 ℃以上，氬氦刀松動后即可拔刀。術畢再次行CT掃描，觀察冷凍效果：包括CT值、冰球大小、覆蓋腫瘤的比例，以及有無出血、氣胸等。術中常規多功能心電監測，并保持靜脈通道輸液，必要時吸氧。術后平臥至少6 h，必要時持續吸氧，心電監護24 h，嚴密監測生命體征變化：注意有無發熱、咯血、胸痛、呼吸困難等。術后視情況使用止血劑、抗生素等。

1.4 化療方案：65例患者中30例采用GP(吉西他濱+卡鉑)方案，25例采用TP(紫杉醇+卡鉑)方案，10例采用NP(長春瑞濱+卡鉑)方案。

1.5 療效評價指標：所有患者在治療過程中如無特殊情況常規每月復查一次胸片，每2個月復查一次CT，了解瘤體的大小、治療前后CT值變化，患者肺功能情況。具體療效標準按照WHO實體瘤療效評價標準分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)，進展(PD)。毒性反應按照WHO抗癌藥物毒性反應分度標準評價，分為1～4級。

1.6 隨訪采用電話隨訪的方式，所有患者每月電話隨訪1次，患者死亡或失訪為隨訪終點。

1.7 統計學分析：采用SPSS13.0統計軟件，對計數資料進行秩和檢驗和χ2檢驗，P＜0.05視為有顯著差異性；用Kaplan-Meier法計算中位生存期及描繪生存曲線。

2 結 果

2.1 完成治療情況：65例患者均基本順利完成治療，療程完成率為100%，其中29例患者在化療過程中出現1～2級白細胞下降。

2.2 CT影像學改變：氬氦刀術前外周肺癌病灶的CT值在30～140，經凍融治療后2個月CT值明顯下降，下降超過30以上者占86.15%（56/65），按照WHO實體腫瘤療效評價標準詳細結果CR為12.31%（8/65），PR為30.77%（20/65），SD為46.15%（30/65）。客觀有效率（ORR）為43.08%，疾病控制率（DCR）為89.23%。65例患者均成功隨訪，中位PFS為6個月，中位OS為13個月。

2.3 患者放療前后肺功的改變：所有患者在治療前均做了肺通氣及彌散功能檢測，59例患者在治療后復查了肺通氣及彌散功能，該59例患者治療后肺功能較治療前有所改善，但均未達到顯著性差異。具體結果見表1。

2.4 主要不良反應及并發癥：所有患者均未出現3級以上嚴重不良反應。其中9例患者在氬氦刀治療后出現氣胸，經處理后很快吸收；17例患者在氬氦刀治療后出現少量咳血，經藥物處理后迅速緩解；均未影響后續治療；23例患者出現氬氦刀治療后低熱，未予特殊處理可以自行退熱。29例患者出現1～2度骨髓抑制，少數患者出現消化道反應、靜脈炎、周圍神經炎、脫發，肝、腎功能異常，均在可控制范圍內。

3 討 論

目前，肺癌已經成為我國惡性腫瘤首位死亡原因，其發病率和病死率繼續上升。預計到2025年，我國肺癌患者將達到100萬，成為世界第一肺癌大國。吸煙是肺癌和COPD的共同致病因素。所以臨床上存在不少晚期肺癌合并COPD的患者，其肺功能較差。特別是EGFR為野生型，目前尚缺乏有效的靶向藥物，暫時只能進行化療。近年來，隨著腫瘤超低溫冷凍治療技術的發展，特別是氬氦刀靶向超導手術治療系統的問世，促進了腫瘤超低溫技術的臨床應用，為肺癌的綜合治療提供了又一有效的手段。該系統可快速制冷，形成包裹腫瘤組織的低溫冷凍消融靶區，有效摧毀腫瘤細胞，急速加熱至45 ℃，腫瘤細胞內的冰晶膨脹爆裂，細胞變成碎片，使細胞壞死更加完善，而且該療法在滅活的腫瘤組織吸收后，具有調控腫瘤抗原、激活機體抗腫瘤免疫反應作用，使患者增加免疫力而延長生命。但對于晚期肺癌患者，單純的氬氦刀治療只能控制局部病灶，能否與化療合理聯用，起到協調效果呢？Forest等[5]在SCID小鼠肺組織瘤體內分別以氧化亞氮冷凍處理，注射異長春花堿，同時給予冷凍加聯合化療的處理，通過免疫組化和免疫印跡分析的方法，檢測腫瘤血管內皮細胞生長因子水平。試驗結果表明，冷凍聯合化療較單純化療顯著減少了瘤體的體積和對照組與實驗組的比例，氬氦刀聯合化療治療肺癌療效優于單純化療。馮華松等[6]研究表明，氬氦刀聯合全身化療治療中晚期NSCLCL患者，3個月的臨床受益率高于單純氬氦刀治療，也優于文獻報道的單純化療組。氬氦刀聯合全身化療可能具有協同作用。

目前，對于晚期肺癌合并COPD的患者，研究主要集中于發生機制和診斷方面[7-8]。晚期肺癌患者合并COPD時，其肺功能較差，導致PS評分常波動于1～3，由于放療常會加重其肺功能障礙，所以該類患者絕大部分都失去了放療的機會。而經皮氬氦刀治療就成了其局部治療的有效補充，特別是對于外周病灶為主的患者。我們既往研究發現對于晚期肺癌合并COPD的患者在呼吸支持治療的基礎上同樣能夠耐受抗腫瘤治療[9]。本研究我們再次將EGFR野生型、外周病灶為主、且接受了氬氦刀治療的65例患者進行回顧性研究，并隨訪患者后發現：①一線化療結合氬氦刀局部治療能夠取得較好的近期療效；②二者聯合治療未出現3級以上的嚴重不良反應；③59例患者治療后肺功較治療前有一定改善，但無顯著差異；④隨訪結果提示：與經典文獻數據相比[10]：該聯合治療能在一定程度上延長患者的PFS及OS。

綜上所述，對于目前分子靶向治療尚不能覆蓋的晚期肺癌合并COPD患者，我們在一線化療的基礎上，可以選擇經皮氬氦刀冷凍治療作為局部治療的有效補充，特別是對于以外周病灶為主的肺癌患者。

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[3]Niu L,Chen J,Yao F,et al.Percutaneous cryoablation for stage IV lung cancer: a retrospective analysis[J].Cryobiology,2013,67(2):151-155.

[4]李泳群,馮華松,聶舟山,等.經皮穿刺氬氦刀治療晚期非小細胞肺癌的遠期療效及危險因素分析[J].臨床腫瘤學雜志,2010,15(4): 346-349.

[5]Forest V,Peoch M,Campos L.Benefit of a combined treatment of cryotherapy and chemotherapy on tumor growth and late cryoinduced angiogenesis in a non-small-cell lung cancer model[J].Lung Cancer,2006,54(1) : 79-86.

[6]馮華松,聶舟山,段蘊鈾,等.氬氦刀冷凍消融聯合化療治療晚期非小細胞肺癌253例[J].中國腫瘤,2007,16(11):898-901.

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[10]Fisher MD,D'Orazio A.Phase II and III trials: comparison of four chemotherapy regimens in advanced non small-cell lung cancer (ECOG1594)[J].Clin Lung Cancer,2000,2(1):21-22.

The Recent Effect of Sequentially Combinative Therapy with Cryosurgery and Chemotherapy in Treating EGFR Wild-type
Advanced NSCLC Patients with COPD

ZHOU Cheng-zhi, QIN Yin-yin, CHEN Yu, XIE Xiao-hong, XIE Zhan-hong, ZHANG Jie-xia, OUYANG Ming, LI Shi-yue, CHEN Rong-chang
(State Key Laboratory of Respiratory Disease, National Respiratory Disease Clinical Research Center, the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou Institute of Respiratory Diseases, Guangzhou 510230, China)

ObjectiveTo explore the recent effect of sequentially combinative therapy with cryosurgery and chemotherapy in treating EGFR wild-type NSCLC patients with COPD.MethodsSequentially combinative therapy with cryosurgery and chemotherapy in treating EGFR wild-type NSCLC patients with COPD. The recently therapeutic effect and adverse reactions were observed.ResultsAll 65 patients completed the whole treatment. The objective response rates ware 43.08% and disease control rates were 89.23% which were almost the same as those patients without COPD. All patients’ adverse reactions were lever 1 to 2.ConclusionSequential combination with cryosurgery and chemotherapy in treating EGFR wild-type NSCLC patients with COPD can get good effectiveness.

NSCLC; EGFR wild-type; COPD; Cryotherapeutic ablation

R734.2；R563

B

1671-8194（2015）03-0012-02