凋亡抑制因子Survivin在腫瘤治療中的研究進展

雷 冬 魏清筠 李 菊 姚其正*

（中國藥科大學藥學院，江蘇 南京 210009）

凋亡抑制因子Survivin在腫瘤治療中的研究進展

雷 冬 魏清筠 李 菊 姚其正*

（中國藥科大學藥學院，江蘇 南京 210009）

Survivin是凋亡抑制蛋白家族中的成員，參與細胞分裂和增殖過程調節，在細胞凋亡抑制中起重要作用。Survivin在大多數已分化組織中低表達甚至不表達，而在多數腫瘤細胞高表達，這一特異性分布與表達使靶向survivin抗腫瘤療法成為藥學領域的研究熱點。本文綜述了survivin的結構和基因特性，主要介紹survivin的功能及其在腫瘤中的靶向作用等方面的近年來研究進展。

Survivin；凋亡抑制；腫瘤治療

1 引 言

Survivin基因編碼的survivin蛋白，是凋亡抑制蛋白(IAP)家族中的最小成員，以同源二聚體形式存在。不同于IAP其他家族成員，survivin N端有一桿狀病毒IAP重復序列(BIR)，由3股反平行β片層和4個α螺旋組成。Survivin參與多種細胞進程，它的BIR區域在細胞有絲分裂過程中起重要作用。Survivin是迄今所發現的最強的凋亡抑制因子，它可通過抑制癌細胞中不同效應蛋白酶caspase的活性來干擾細胞凋亡。Survivin可結合X染色體連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)，形成復合物以抑制XIAP通過泛素蛋白酶體通路降解，并且能抑制Capase-9的活性[1]。更多研究表明，survivin參與細胞自體吞噬，其下調會引起細胞凋亡。且survivin可與多種DNA損傷修復相關因子作用，從而協助核中DNA修復。

2 Survivin在腫瘤中的靶向作用

由于survivin在多種腫瘤細胞中高表達，而在癌旁組織及正常組織中低表達或者無表達。這一特異性可使其成為腫瘤標志物，近幾年一直是研究抗腫瘤藥物的熱點，以下介紹近來靶向survivin藥物及技術的研究進展。

2.1 小分子抑制劑

2.1.1 YM155：YM155(1)通過抑制survivin啟動子活性而發揮作用，體內外都能有效抑制IAP家族，作為一線survivin特異抑制劑被廣泛研究。YM155可有效抑制多種人類腫瘤細胞株，且不受抑癌基因p53基因狀態的限制。Ⅰ期臨床研究結果顯示，YM155用于非小細胞肺癌、晚期前列腺癌、霍奇金淋巴瘤患者中，腫瘤萎縮變小且持久緩解。針對29例不可切除Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗中，雖耐受性良好，但只有1例患者出現部分應答，未達到預期治療終點[2]。對紫杉醇預處理的CRPC患者靜注本品的Ⅱ期臨床試驗中，25%患者病情維持穩定在18周以上，且耐受性良好，有疲勞、惡心、厭食等不良反應。此外YM155/多西他賽聯用治療CRPC的效果仍被評估中[3]。

2.1.2 FL118：FL118(2)是結構上類似于依利替康和拓撲替康的新型survivin小分子抑制劑，它可以0.1～1 nmol/L濃度選擇性地抑制survivin啟動子活性，且不受p53狀態的限制。同時，FL118可抑制其他腫瘤細胞表達生存關鍵基因，如XIAP、Mcl-1和clAP2。在人類腫瘤異種移植模型中，相較于伊立替康、5-FU等，FL118顯示出更好的抗腫瘤活性，相伴而來的不良反應是暫時性體質量下降。最新研究表明，FL118抗腫瘤活性高度依賴其一級結構和空間構型，因此可以FL118母核為先導物，設計和合成一系列有前景的衍生物用于篩選和深入研究。總之，FL118有望成為進一步臨床研究的候選藥物[4]。

2.1.3 4，6-二(取代苯基)-3-氰基吡啶-2-酮類化合物：Wendt等通過[13C，1H]-核磁共振方法篩選發現兩個系列小分子可特異性作用于survivin二聚體連接處[5]，即N-芳基吲哚類(3)和4，6-二(取代苯基)-3-氰基吡啶-2-酮類化合物(4)，它們是不同類型的靶向survivin的結合物，也可以作為研究survivin蛋白生化作用的探針。進一步研究發現4，6-二(取代苯基)-3-氰基吡啶-2-酮衍生物5與survivin親合作用更為明顯，這些為篩選以survivin為靶的治療癌癥化學小分子提供了全新的結構類型，這方面的研究報道值得跟蹤與關注。

2.1.4 UC112(6)：UC112[6]在IC50范圍為0.7～3.4 μmol/L時，可有效抑制P-糖蛋白過表達的多藥耐藥腫瘤細胞的生長，強力激活caspase-3/7和caspase-9，且可以低達1 μmol/L濃度選擇性抑制survivin表達。在人體黑素瘤A375異種移植模型中，單獨使用本品，可有效抑制腫瘤生長，降低XIAP及survivin表達。

2.2 Survivin反義寡聚核苷酸：除用survivin小分子抑制劑靶向survivin外，靶向survivin的反義寡聚核苷酸(ASODN)也可降低survivin的表達并增強惡性腫瘤放化療敏感性。Survivin ASODN能夠誘導腫瘤細胞自發性凋亡，引起細胞有絲分裂失敗，抑制腫瘤形成和生長。

LY2181308是2’-O-甲氧乙基修飾的18-mer結構(5’-TGTGCTA TTCTGTGAATT-3’)。LY2181308可與通過堿基互補配對的survivin轉錄物的3’-未翻譯區域選擇性結合，進而由RNase H破壞survivin RNA。LY2181308也同樣可誘導癌癥細胞中多倍體形成和caspase-3的活化。在臨床前試驗中，脂質體/LY2181308復合物能以低于100 nmol/L有效抑制多種癌癥細胞株。同時，體內施用本品也可有效靶向癌細胞。在針對人類黑色素瘤(YUSAC-2)異種移植小鼠模型中施用本品，可有效降低腫瘤生長速率。給人結腸癌(SW480)異種移植的小鼠施用本品，可顯著延遲腫瘤生長。在針對實體惡性腫瘤的Ⅰ期臨床試驗中，本品單藥治療最大750 mg，耐受性良好，毒性可控[7]。但在CRPC患者進行的Ⅱ期臨床試驗中，LY2181308與多烯紫杉醇/強的松聯用，結果并不令人滿意。且患者出現如嗜中性白細胞減少癥、血小板減少的不良反應。因此，亟須進一步試驗來研究因LY2181308引起血小板減少的機制[8]。

2.3 免疫治療法：Survivin-2B80-88是一種人類白細胞HLA-A24特異性抗原肽，是IAP家族成員，它可被CD8+T淋巴細胞識別從而誘導其產生針對survivin的特異性細胞毒性T細胞(CTLs)。在9例尿路上皮細胞癌癥患者接種此疫苗的臨床試驗Ⅰ期中，HLA-A24/survivin-2B80-88多肽四聚物分析顯示，5例患者CTLs特異性抗原肽水平顯著增加。1例腫瘤體積輕微減小，整個試驗無嚴重不良反應。可改善癌癥患者生存狀況，安全有效[9]。將survivin-2B80-88/IFA/IFNα復合疫苗接種到胰腺癌患者身上，50%以上患者產生免疫應答，治療效果良好[10]。提示survivin可作為一種新的腫瘤相關抗原用于腫瘤免疫基因治療，抑制其表達從而抑制惡性腫瘤的發生發展。

3 結 語

Survivin，既可調節細胞周期又能有效阻斷多條凋亡途徑，因其最強的凋亡抑制作用在腫瘤治療中占據著關鍵地位。Survivin在腫瘤細胞中的分布特點及表達特性，提示其具有檢測惡性腫瘤指標的巨大潛力。在臨床研究中，有些與腫瘤細胞作用的具體機制、相關途徑仍需進一步研究。

綜上所述，目前Survivin反義寡聚核苷酸用于治療腫瘤的臨床試驗表明，存在的問題較多，如抑瘤作用不明顯和不良反應較多、較明顯，成為該方面研究停滯不前的原因。以survivin為靶的小分子藥物和免疫治療法的研究近年來發展較快，它們的臨床研究結果給人們以很大的鼓舞，同時結果也提示我們，小分子藥物可能與其他抗腫瘤藥物聯合使用才能發揮survivin抑制劑的最大功效，并可抵御耐藥性。然而以survivin為靶的小分子抗腫瘤藥物缺乏結構的多樣性，這將成為以后研究的一個重要方向。

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R730.5

A

1671-8194（2015）03-0056-02

*通訊作者