中藥配伍減毒增效的研究概況

通信作者：謝曉芳，博士，助理研究員，研究方向為中藥藥理與毒理研究。

中藥配伍減毒增效的研究概況

張雪楊雨婷董艷紅謝曉芳*彭成

成都中醫藥大學，四川成都611137

【摘要】中藥配伍主要是為了達到減毒增效的效果，筆者從藥隊配伍、飲片配伍、組分配伍、成分配伍4個層次介紹了中藥配伍的相關進展，并從化學成分含量和藥物代謝動力學參數和對機體各系統的保護作用進行探討中藥配伍減毒增效的機制，對中藥配伍減毒增效的現狀進行思考和展望。

【關鍵詞】中藥配伍；減毒增效；研究概況

基金項目：國家重大新藥創制項目(2013ZX09201018)：中藥大品種參附注射液技術改造。

作者簡介：張雪，女，中藥藥理學碩士研究生，研究方向為中藥藥理與毒理研究。

【中圖分類號】R289.1

【文獻標志碼】A

【文章編號】1007-8517(2015)21-0019-02

收稿日期：(2015.07.13)

隨著人類健康需求意識和對藥品安全性認識水平的提高,中藥的安全性問題引起社會大眾的廣泛關注。近年來,國內外不時有中藥中毒的報道和有關對傳統藥物安全性的質疑。因此如何降低中藥材的毒性以及正確合理使用中藥成為人們關注的熱點。中藥減毒的傳統方法主要有配伍減毒法、炮制減毒法、煎煮減毒法、用量減毒法及服法減毒法等,而配伍減毒法是最常用的減毒方法之一[1]。

1中藥配伍

配伍是根據證候性質及藥物性能，有選擇的將2味或2味以上的藥物配合同用[2]。中藥配伍就是在中醫基礎理論指導下,依據臨床,辨證施治,據法處方,把多種有效中藥組配在一起,用以治療疾病,平衡人體陰陽的醫療舉措[3]。中藥傳統意義的配伍，主要包括藥隊配伍和飲片配伍。隨著現代技術方法的應用，中藥藥效物質基礎和藥物作用機制的研究，中藥組分配伍和成分配伍又成為中藥配伍研究的新領域。從配伍層次來看，中藥配伍包括藥隊配伍、飲片配伍、組分配伍、成分配伍四個方面[4]。藥隊配伍并不是指兩藥配伍，而是指三藥以上相對固定的藥物配伍形式。如六味地黃丸三瀉(牡丹皮、澤瀉、茯苓)、三補(山茱萸、熟地、山藥)的配伍。筆者認為這種配伍主要體現在方劑中，有實驗研究發現，通過對配伍前后復方或拆方藥液中馬兜鈴酸的含量進行測定，發現與單用關木通組相比較，多種中藥可通過配伍降低復方中馬兜鈴酸的含量，進而發揮降低毒性的作用[5-8]。飲片配伍是最普遍的形式。如制川烏與白芍配伍是治療風濕痹癥的常用傳統藥對，具有抗炎、增強鎮痛、免疫調節等作用[9]。中藥有效組分配伍是以中醫學理論為基礎，以現代科學思想為指導，以臨床有效的名優中藥二次開發為切入點，遵循傳統方劑的配伍理論與原則，在基本搞清方劑藥效物質和作用機理的基礎上，以組效關系為基礎，采用現代藥理學方法進行有效成分劑量的最佳配伍研究，最后確定組成和劑量，成為組分清楚的現代復方[10]。如王艷和等[11]把附子組分、甘草組分、干姜的水提組分和干姜揮發油包合物組分按照最佳組分配伍劑量比制備成四逆湯溶液灌胃大鼠，發現此四逆湯溶液對甲狀腺功能減退癥并發腎損傷有一定的治療作用。成分配伍是在組分配伍的基礎上進一步揭示各組分種化學成分之間的配比關系。目前成分配伍主要的作用對象是細胞。

2中藥配伍減毒增效機制的研究狀況

2.1　通過配伍改變化學成分的含量

中藥發揮藥效的物質基礎是其所含的化學成分，因此配伍前后各中藥化學成分的變化成為研究的重點，查閱文獻后發現配伍后中藥化學成分的改變主要與配伍后毒性成分含量的降低和有效成分發生變化相關。

2.1.1配伍后毒性成分含量降低隨著對中藥的深入研究，目前對大部分有毒中藥的毒性成分已經認識明確，研究發現配伍后其毒性成分發生明顯變化。有的是直接減少其毒性成分的溶出率,如李春香等[12]對導赤散進行拆方研究,發現竹葉配伍關木通顯著降低關木通中馬兜鈴酸A溶出量。劉朱巖[13]實驗研究又證實,附子配伍生地黃的混煎劑中烏頭堿含量大為降低,而且在一定范圍內,隨著生地黃配伍用量的增加,烏頭堿含量也相應降低。而有的是生成了沉淀，如大黃佐制附子中烏頭堿的毒性,原因是大黃中含有鞣質,與附子配伍后可生成不為腸道所吸收的鞣酸烏頭堿鹽,從而達到解毒的目的[14]。

2.1.2配伍后有效成分發生變化有研究表明[15，16],對烏頭堿誘發的心律失常,甘草甜素無對抗作用,而甘草類黃酮與異甘草素有明顯拮抗作用。進一步研究后發現,甘草與附子合煎后,合煎液中拮抗烏頭堿致心律失常的甘草黃酮類物質含量明顯高于單煎液[17]。

2.2　通過配伍改變體內藥物代謝動力學參數

近年來，隨著配伍減毒機制方面探索的深入，毒性成分的體內藥代動力學研究也逐漸開展起來，從另一個角度揭示了中藥配伍減毒的作用機制。研究發現有毒中藥配伍其它藥后可改變有毒物質在體內的代謝從而達到減毒增效的作用。馬鴻雁等[18]認為附子與甘草配伍后，首先甘草酸與烏頭堿結合成鹽，此鹽逐步釋放出游離的烏頭堿和甘草酸，而釋放的甘草酸又促進了烏頭堿水解，因此甘草酸對烏頭堿有控釋和促進水解的雙重作用。馬哲[19]研究表明雷公藤與甘草配伍減毒增效的機制可能為，甘草酸銨改變了雷公藤甲素在體內的代謝過程，一方面使其血藥濃度降低，避免了由于血藥濃度達到中毒劑量而產生毒性；另一方面又降低了其在體內的代謝速率，延長了作用時間，提高了療效。

2.3　減毒配伍后增強對機體各系統的保護作用

高劑量附子水煎液對腺嘌呤所致慢性腎功能衰竭小鼠的腎功能具有一定保護作用，與干姜配伍后療效增加，毒性降低[20]。研究發現甘草中的總黃酮50 ～ 100 mg/kg能延長烏頭堿誘發的小鼠心律失常的潛伏期，減少烏頭堿引起的大鼠心律失常的持續時間[21]。性味苦寒的赤芍具有抗驚厥、解痙和鎮靜作用[22]，將馬錢子與赤芍配伍后可有效緩解馬錢子的神經毒性,此外洋金花、地龍也可對抗馬錢子堿的神經毒性[23-24]。雷公藤單用對胸腺有明顯的抑制作用，對脾臟無明顯影響，與甘草、白及配伍后，雷公藤對胸腺的抑制作用明顯緩解，并且對脾臟有一定的增重作用[25]。

2.4　配伍后對細胞內外物質的影響

隨著有毒中藥組分配伍和成分配伍的深入研究，人們開始從整體動物轉向組織和細胞，甚至從分子、基因水平開始研究。從對細胞的藥理研究發現配伍后減毒增效的機制與細胞膜、細胞內離子、相應的酶和細胞內環境等有關。研究已發現烏頭堿能損傷生物膜，使細胞內Na+、Mg2+含量降低，K+、Ca2+含量升高，代償性增強 Na+、K+-ATPase 活力，同時降低Ca2+、Mg2+-ATPase 活力，造成內環境紊亂[26]。胡海燕[27]從成分配伍的層次著手，研究了烏頭堿與大黃素配伍對小鼠結腸間質細胞生物膜的影響。烏頭堿對正常 ICC 的生物膜系統具有顯著的破壞作用，影響細胞膜的穩定性，增加溶酶體膜的通透性。當藥效濃度的大黃素與烏頭堿兩者配伍使用作用于正常 ICC 后，能降低烏頭堿對細胞生物膜系統的損傷作用，有助于細胞生物膜恢復到正常的狀態。實驗亦發現[29]甘草酸可使細胞內Na+含量升高，K+含量降低，降低 Na+、K+-ATPase 活力，部分指標可維持在正常水平[28]。川烏與防己兩藥配伍后能增強各單味藥材的抗炎作用，原因是能降低炎癥過程中毛細血管通透性和炎癥介質 PGE2的含量，減少血漿及肝組織中的LPO含量，增強紅細胞中SOD活性。鄭桃[30]研究了人參皂苷和烏頭堿配伍對神經細胞的機制，發現人參皂普Rgl對烏頭堿毒性具有拮抗作用,兩者以1∶1配伍應用效果最佳,其作用機制在于保護細胞生物膜、抗氧化、抑制鈣超載、改善能量代謝并調節神經遞質的釋放。

3中藥配伍減毒增效研究的現狀與思考

3.1　化學研究方面

①多方法、新技術分析。目前中藥配伍減毒增效的藥效物質基礎研究仍然滯后。應該提高對化學成分的提取、分離及鑒定手段。因此在方法上應配備高、精、尖儀器，采用多儀器聯用和指紋圖譜分析,特別是HPLC-MS、CE-MS、GC-MS等。②由單味藥引申到復方。首先應對單味藥進行系統研究，明確單味藥的物質基礎，然后引申到中藥復方的化學成分研究。③重視配伍過程中產生的其他物質。目前對增效減毒的化學研究主要集中在人們公認的有毒成分和有效成分，忽視了其他物質，比如配伍過程中產生的沉淀等。

3.2　藥理研究方面

有的配伍藥對減毒機制和物質基礎還不明確，不同的實驗甚至得出相違背的結論，因此需要進一步深入研究，從不同角度揭示配伍增效減毒作用的機制。①加大毒性成分和配伍后物質在體內藥物代謝動力學的研究。配伍的藥物或毒效物質與機體作用后，有可能改變了毒效物質的吸收、代謝分布的狀態。可能通過在體內一系列化學反應，使原本高毒性的物質轉化為低毒性或者元毒的物質。②加強藥物作用受體的研究。多數研究集中在解毒藥物保護毒靶器官方面，解毒藥物本身可能還具有治療作用，還是在保護靶器官的同時發揮與毒效物質的協同作用而提高療效。③深入研究藥效機制。近年來,隨著現代科學技術的迅猛發展,生命過程的一些調控機制已被發現,作用途徑、靶標都越來越清晰,這些相關科學的突破性進展均為中藥配伍的作用機制研究提供了可借鑒的研究思路、方法與技術。可從整體動物、組織器官、細胞、分子、基因這幾個水平對中藥配伍進行深入研究。

4展望

隨著人們安全意識的提高和我國科學技術的發展，越來越多的研究者更加注重中藥配伍減毒的研究，各種新穎地研究方法的引入以及現代高新技術手段的使用，將更有力地揭示闡述中藥配伍減毒增效的機制，這將促進中藥現代化的發展和推進中藥更廣泛地走向世界。

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