大蒜素改善認知功能障礙作用的研究進展

蔡梓歆　廖保玲　王戰坤　柏小芳　朱桂華　李先輝吉首大學醫學院，湖南　吉首　416000

大蒜素改善認知功能障礙作用的研究進展

蔡梓歆廖保玲王戰坤柏小芳朱桂華李先輝*
吉首大學醫學院，湖南吉首416000

【摘要】認知功能障礙已成為影響中老年人健康和生活質量的重要疾病，給社會和家庭帶來沉重負擔，近年來大蒜素以其脂溶性好，可通過血腦屏障，在治療中樞神經系統疾病的應用中日益受到重視.筆者主要對大蒜素改善認知功能障礙的作用及其可能機制進行綜述，以期為臨床提供參考.

【關鍵詞】認知功能障礙;大蒜素;作用機制;研究進展

認知功能障礙泛指各種原因導致的不同程度的認知功能損害.從輕度認知功能損害到癡呆，流行病學研究認為老齡化、肥胖、糖尿病、血脂紊亂、高同型半胱氨酸、高血壓、腦卒中、頸動脈粥樣硬化以及阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)等因素與認知功能障礙的發生發展密切相關.

大蒜素(Allicin)由CJ．Cavallito于1944年從蔥科蔥屬植物大蒜(Allium Sativum)的鱗莖中分離[1]，其學名“二烯丙基硫代亞磺酸酯”(CH2= CH－CH2－S(= O)－S－CH2－CH = CH2[2]，CAS號: 539－86－6，分子量為162. 273.近年來對其進行了大量研究，發現大蒜素具有抗菌、抗原蟲、抗腫瘤及防治心腦血管疾病的作用.近來有研究證實，大蒜素在改善認知功能障礙方面亦具有重要作用[3－5].現將其改善認知功能障礙的作用及其可能機制綜述如下.

1　大蒜素改善血脂代謝紊亂

血脂代謝紊亂是認知功能障礙重要危險因素.高脂血癥時體內自由基清除劑如超氧化物歧化酶(SOD)等活性明顯降低，產生大量的脂質過氧化物，引起前列環素/血栓烷A2(PGI2/TXA2)失調，血小板聚集性增加，增加血液粘稠度、降低腦血流量，從而增加認知功能障礙的危險性.同時，高膽固醇血癥也可直接影響神經細胞淀粉樣前體蛋白(APP)代謝，加速P－淀粉蛋白的產生和沉積，使腦神經細胞外出現β淀粉樣肽(Aβ)聚集，形成的神經斑，促進腦神經細胞內tau蛋白過度磷酸化，形成神經原纖維纏結(NFT)，從而可導致認知障礙.在高脂血癥小鼠的實驗中，發現大蒜素能夠抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG CoA還原酶)與固醇調節元件結合蛋白(SREBP－2)，降低膽固醇、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白(HDL－C)[6－7].同時，還發現大蒜素在體外可抑制膽固醇微膠粒的形成，發揮降血脂效應，抑制微管蛋白的聚集[8]，抑制血小板的聚集[9－10]，改善血脂代謝紊亂以及由血脂代謝紊亂所導致的病理反應，起到改善認知障礙的作用.

2　大蒜素降低血清高同型半胱氨酸水平

高同型半胱氨酸(Hcy)與認知功能下降和AD的發生發展有密切關系，高Hcy血癥是AD獨立的且強有力的危險因素.在排除了AD的一般危險因素后，隨著Hcy的濃度升高，AD的患病風險逐漸增加.高Hcy可引起血管損害，通過激活谷氨酸受體間接增強鈣內流，使神經細胞損傷并導致海馬神經元死亡，同時Hcy還可以通過刺激Aβ在腦中的沉積而加速癡呆，引起P－tau蛋白的去磷酸化，使之分解、水解并形成各種沉積物在神經元細胞內，引起神經元損害.在腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)聯合高蛋氨酸飼料誘導的糖尿病高同型半胱氨酸血癥模型實驗中，發現大蒜素能夠降低血清Hcy的濃度，提高糖尿病高Hcy大鼠胰島素敏感性，改善其胰島素抵抗，明顯降低其血糖，改善糖尿病高Hcy大鼠的學習記憶能力[11].

3　大蒜素能夠減輕腦缺血及缺血再灌注的神經細胞損傷

缺血性腦血管病是以腦部血液循環障礙為特征的中樞神經系統疾病，是認知功能障礙的獨立性危險因素.腦神經的損傷作用主要表現在缺血性腦損傷和缺血再灌注損傷.缺血性腦損傷大部分由于血管阻塞，神經細胞失去能量和氧氣供應，產生大量自由基，進而對神經細胞造成氧化應激損傷.再灌注后隨著血流的重新灌注雖然帶來了營養物質和氧氣，同時也使神經細胞炎癥級聯反應加重、自由基生成、興奮性氨基酸釋放增加以及細胞內鈣失穩態凋亡基因激活等病理反應出現，最終引起不可逆的組織損傷.

大蒜素在保護腦缺血及缺血再灌注神經細胞損傷方面具有廣泛的藥理作用，主要作用有:①大蒜素通過提高腦缺血再灌注損傷腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)活力、減少丙二醛(MDA)的含量、清除自由基、提高抗氧化活力、減輕再灌注損傷，同時能夠降低白細胞濾過指數，減輕腦實質白細胞的浸潤、抑制由小膠質細胞和星形膠質細胞釋放的炎癥因子、抑制腦缺血引起的炎癥反應、減輕腦水腫、保護神經細胞[12].在創傷性的腦損傷繼發的腦缺血及缺血再灌注損傷模型中，也觀察到大蒜素可以改善腦水腫、行動障礙，減少皮層神經元細胞的損傷，進一步研究發現大蒜素治療能夠降低損傷部位的MDA和蛋白質羰基的表達水平，保護內源性抗氧化酶的活性，抑制炎性細胞因子的表達，增加Akt和eNOS磷酸化.其機制可能是通過激活Akt/eNOS信號通路，抗炎和抗氧化來實現的[13－14].②缺血－再灌注損傷時細胞內鈣濃度增加，這一現象稱為鈣超載.鈣超載能明顯損傷神經細胞，許多降低細胞內Ca2 +的治療策略可以減輕心、腦缺血性損傷及缺血－再灌注損傷的程度.大蒜素能夠拮抗鈣內流、降低細胞內Ca2 +、抑制細胞內Ca2 +超載，因而具有減輕鈣超載介導的細胞損傷的作用.③腦缺血對神經細胞的損傷是致命的.大蒜素能擴張血管，緩解急性腦血管痙攣，增加皮層腦血流量，明顯減少局灶性腦缺血后腦梗死的面積，

減輕缺血性神經元損傷，對缺血性腦損傷具有保護作用.④細胞凋亡的啟動是細胞在感受到相應的信號刺激后細胞內一系列控制開關的開啟或關閉.導致細胞凋亡的信號轉導有很多種，其中線粒體依賴的途徑是非常重要的一種途徑.細胞色素C從線粒體釋放是這一途徑的關鍵步驟.釋放到細胞漿的細胞色素C在dATP存在的條件下能與凋亡相關因子1(Apaf－1)結合，使其形成多聚體，并促使caspase－9與其結合形成凋亡小體，caspase－9被激活，被激活的caspase－9能激活其它的caspase如caspase－3等，從而誘導細胞凋亡.腦缺血/再灌注可引起神經元凋亡，大鼠全腦缺血15 min再灌注72 h時海馬神經元即有凋亡發生，預先給予大蒜素可增加局灶性腦缺血大鼠腦組織熱休克蛋白的表達，抑制Caspase－3蛋白表達，從而起到抑制腦細胞凋亡的作用[15].

綜上所述，大蒜素可以通過影響腦缺血及缺血再灌注損傷的多個環節而保護神經細胞，是防治缺血性腦血管病導致認知功能障礙的潛在候選藥物.

4　大蒜素能夠改善衰老小鼠學習和記憶功能

衰老是人類生命過程的必然規律，大腦也不例外，受到衰老影響，衰老的腦組織會產生一些病理性和功能性的改變.脂褐質大部分來自線粒體，是由不飽和脂肪過氧化物形成的交聯體，脂褐質在大腦皮質和海馬部位神經元內沉積為腦衰老病理性的金標準，認知障礙是腦衰老功能性改變顯著的特征.自由基學說是衰老學說中最有影響力的學說，自由基是人體正常的代謝產物，正常情況下人體內的自由基處于不斷的產生與消除的動態平衡中，一旦數量過多會引起生物大分子如脂質、蛋白質、核酸的損傷，導致功能障礙.大蒜素能夠縮短D－半乳糖致衰老小鼠迷宮測試潛伏期，降低體內MDA含量，升高SOD活性，并呈現劑量依賴性.在衰老小鼠認知功能障礙模型中進一步證實，大蒜素干預可以提高小鼠海馬神經元轉錄因子NF－E2相關因子2(Nrf2)蛋白的表達，進而增加醌氧化還原酶(NQO1)，γ－谷氨酰半胱氨酸合酶(γ－GCS)蛋白表達，增加谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)的活性，提高谷胱甘肽(GSH)、總抗氧化能力(T－AOC)水平，減少活性氧(ROS)、MDA和羰基蛋白的水平，發揮改善認知功能的作用[3].

5　大蒜素改善阿爾茨海默病的認知功能

AD是老年癡呆的主要類型，認知障礙和行為異常為其臨床主要表現.神經病理學研究證實腦神經細胞外出現β淀粉樣肽(Aβ)聚集形成的神經斑、腦神經細胞內過度磷酸化tau蛋白異常聚集形成神經原纖維纏結(NFT)及神經元細胞丟失是AD的主要病理特征.在給予阿爾茨海默病轉基因小鼠(Tg2576)含有大蒜素食料喂養后，大腦可溶性淀粉酶前體蛋白APP α、Aβ40及Aβ42的水平顯著下降，顯著改善早期Tg2576小鼠認知功能缺陷，表明大蒜素能夠減少阿爾茨海默病的病理危險因素，減輕臨床診斷為阿爾茨海默病病例先前存在的Aβ的負擔，具有潛在的阻斷阿爾茨海默病發展的作用[16－18].Ji Hee Jeong等學者[19]也證實大蒜素能夠改善Aβ42誘導的PC12細胞的損傷和小鼠認知功能障礙.在Aβ42誘導的小鼠癡呆模型和Tg2576小鼠中，也發現大蒜素能夠減少Aβ42的聚集和tau蛋白的過度磷酸化，改善認知功能[18，20－21].

6　小結

大蒜素以其脂溶性好、易透過血腦屏障，在治療中樞神經系統疾病的應用中前景廣闊.而大量的實驗研究也支持大蒜素在改善認知功能障礙方面有效，但其確切的作用靶點還有待進一步深入探究.

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收稿日期:( 2014. 12. 15)

通信作者:李先輝(1976－)，男，博士，副教授，碩士生導師，主要從事神經藥理學研究，E－mail: lxhsargeon@163. com

基金項目:國家自然科學基金資助項目(NO: 81260489);吉首大學大學生研究性學習與創新性實驗計劃(NO: JSO－CX－2013－26).

【文章編號】1007－8517(2015)05－0041－02

【文獻標志碼】A

【中圖分類號】R749. 1