白細胞介素36及其在炎癥性疾病中的作用

彭 笑, 顧嘉杰, 顧賢波, 王 凱, 袁仙麗, 李明才

(寧波大學醫(yī)學院免疫學研究室, 浙江 寧波 315211)

白細胞介素36及其在炎癥性疾病中的作用

彭 笑, 顧嘉杰, 顧賢波, 王 凱, 袁仙麗, 李明才

(寧波大學醫(yī)學院免疫學研究室, 浙江 寧波 315211)

白細胞介素36 (IL-36)包括IL-36α，IL-36β，IL-36γ和IL-36受體拮抗劑(IL-36Ra)。IL-36Ra, IL-36α，IL-36β和IL-36γ曾分別被命名為IL-1家族成員5, 6，8和9，它們均通過IL-1受體相關(guān)蛋白2和IL-1受體輔助蛋白介導信號通路。IL-36Ra能夠阻止IL-36受體信號的活化。IL-36參與多種炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展過程。本文對IL-36的生物學特征、受體與信號通路、生物學活性及其在銀屑病、局限性脫發(fā)、關(guān)節(jié)炎癥、肺部炎癥及其他炎癥性疾病中的作用進行綜述。

白細胞介素36; 受體; 拮抗劑; 炎癥

白細胞介素1家族(interleukin-1 family, IL-1F)是一組結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)的細胞因子，主要與炎癥性疾病如皮膚炎癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[1]。IL-1F是由IL-1F1～IL-1F11共11個成員組成[2]，它們依次是IL-1α, IL-1β和IL-1受體拮抗劑(IL-1 receptor antagonist, IL-1Ra), IL-18, IL-36Ra, IL-36α, IL-37, IL-36β, IL-36γ, IL-38和IL-33。IL-36Ra，IL-36α，IL-36β和IL-36γ又統(tǒng)稱為IL-36細胞因子[3-4]。IL-36受體((IL-36 receptor, IL-36R)是IL-1受體相關(guān)蛋白2(IL-1 receptor-related protein 2, IL-1Rrp2)和IL-1受體輔助蛋白(IL-1 receptor accessory protein, IL-1RAcP)。IL-36Ra與IL-38的拮抗活性相似，均可阻礙IL-36R信號的激活。因此，IL-36Ra與IL-38和IL-1Ra一樣，對炎癥性疾病中的免疫反應有抑制作用[5]。雖然IL-36R通路與IL-1R通路有很多相似的特性[6-7]，但IL-1Ra缺乏綜合征與IL-36Ra缺乏綜合征的發(fā)病機制并不相似[6,8]，表明IL-36細胞因子有其獨特的功能。本文主要對IL-36細胞因子IL-36Ra，IL-36α，IL-36β和IL-36γ的生物學特征、受體與信號通路、生物學活性以及它們在多種疾病特別是炎癥性疾病中的作用進行綜述。

1 IL-36的生物學特征

編碼人IL-1F成員的基因均位于2號染色體的IL-1F基因簇上(IL-18和IL-33除外)[9]。研究認為，IL-36與IL-1F其他成員IL-1A，IL-1B和IL-1RN一樣位于2號染色體上一段400 kb區(qū)域上，并且編碼IL-36的基因與編碼IL-1Ra和IL-38的基因很接近。IL-36與IL-1F其他成員的同源性為13%～56%。研究還發(fā)現(xiàn)，在2號染色體上從著絲粒到端粒的基因序列是IL-1A-IL-1B-IL-1F7-IL-1F9-IL-1F6-IL-1F8-IL1-F5-IL-1F10-IL-1RN。IL-36Ra是繼IL-1F成員中IL-1β，IL-1α，IL-1Ra和IL-18之后發(fā)現(xiàn)的第一個新成員。IL-36Ra與IL-1Ra具有52%相似性，且主要在皮膚中表達[9-10]。此后不久，又有研究揭示，雖然IL-36Ra與IL-1Ra同源性>50%，但它們的生物學活性并不相似[11]。此外，IL-36β,IL-36γ與IL-1Ra的同源性較小，分別僅為27%和20%[9,12]。IL-36的結(jié)構(gòu)與其他典型的IL-1F成員相似，它們都有一個疏水核心和β-三葉草結(jié)構(gòu)，并且都缺少一個信號肽(IL-1F成員的經(jīng)典特征)和胱天蛋白酶1切割位點[13-15]。IL-1F有一個獨特的特征就是它們的N端都需要加工才能變成有活性的細胞因子。最近研究已經(jīng)證實，IL-36也不例外，但對專司加工的蛋白酶尚待研究[16]。Towne等[16]報道，N端切除的IL-36α，IL-36β和IL-36γ的活性比N端未切除的這些細胞因子的活性增強1000～10 000倍，并且IL-36Ra的拮抗活性取決于其N端蛋氨酸的去除。許多IL-1F細胞因子在炎癥性疾病中均有表達，如銀屑病和關(guān)節(jié)炎[17-20]。與IL-1F其他成員相比，IL-36家族細胞因子只在少數(shù)組織和細胞中表達，如角質(zhì)細胞、支氣管上皮細胞、腦組織和單核/巨噬細胞[4]，IL-36α，IL-36β和IL-36γ在人類皮膚和大鼠食管中高表達，但在小鼠趾中低表達。IL-36α和IL-36β在T淋巴細胞中表達[12,21-22]，IL-17和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)能誘導IL-36α，IL-36β和IL-36γ在角質(zhì)細胞中表達，且IL-22可增強這種誘導作用[23]。研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子能夠調(diào)節(jié)皮膚中IL-36α和IL-36β的表達。IL-36β能夠誘導自身的表達，這與IL-1相似，都有一個自分泌和旁分泌循環(huán)[23-24]。外周血淋巴細胞對α射線產(chǎn)生應答時可表達IL-36γ，此特點可用于癌癥的靶向治療[25]。而IL-36Ra幾乎在所有的角質(zhì)細胞中都有表達。IL-36α在人氣管、胸腺、胎兒結(jié)腸和脾組織中及小鼠胃組織中表達。IL-36β在 人 胎 兒 結(jié)腸和骨骼肌中表達。IL-36γ在人子 宮 和 氣 管 組織中低表達，而在大鼠組織和細胞如趾、食管、胃、骨髓和外周血淋巴細胞等中高表達。IL-36對樹突狀細胞和T細胞有顯著影響[13,22]。在小鼠樹突狀細胞中，IL-36R激動劑能夠上調(diào)CD80，CD86和MHCⅡ等激活標志，進而誘導IL-6和IL-12的產(chǎn)生，并且IL-6和IL-12的產(chǎn)生主要取決于IL-36R的信號通路[22]。

2 IL-36的受體和信號通路

IL-36α，IL-36β和IL-36γ通過IL-1Rrp2和IL-1RAcP激活NF-κB和絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)途徑產(chǎn)生大量的細胞因子、趨化因子、黏附分子和酶等炎癥介質(zhì)，進而介導炎癥反應[15]。2001年，Debets等[18]發(fā)現(xiàn)，IL-36γ并不是結(jié)合到IL-1R或IL-18R上，而是通過IL-1Rrp2激活NF-κB和MAPK通路，IL-36Ra能阻礙該通路的激活，首次證明IL-36γ是激動劑，IL-36Ra是拮抗劑。Towne等[26]進一步證實，IL-36α和IL-36β也能通過IL-1Rrp2通路，由此證明IL-1Rrp2是IL-36α，IL-36β和IL-36γ的共受體，且IL-1RAcP是IL-36α，IL-36β和IL-36γ的受體輔助蛋白。IL-36α，IL-36β和IL-36γ是IL-36R的激動劑。IL-36Ra是IL-36R的拮抗劑，它能夠阻礙IL-36R的激活[4]。IL-36Ra的拮抗作用機制與IL-1Ra很相似。IL-36Ra首先結(jié)合到IL-1Rrp2上，然后阻礙IL-1RAcP的募集和功能性信號復合體的形成，從而發(fā)揮其拮抗效應。IL-36Ra的活性取決于其N端蛋氨酸的切除，IL-36Ra從Val-2開始具有完全的拮抗劑活性，它不僅能抑制IL-36γ也能抑制IL-36α和IL-36β，其Val-2位于所有IL-1F成員N端的一個共有的A-X-Asp保守重復的第9個氨基酸。Towne等[16]報道，IL-36α，IL-36β和IL-36γ N端蛋氨酸的切除能使它們的活性增強1000～10 000倍，抑制N端蛋氨酸切除的IL-36γ所需的IL-36Ra的量比抑制N端蛋氨酸未切除的IL-36γ所需IL-36Ra的量大100～1000倍。嵌合受體實驗還表明，IL-1Rrp2或IL-1R1的胞外結(jié)構(gòu)域?qū)τ贗L-36Ra的結(jié)合并發(fā)揮其拮抗作用是必需的。

3 IL-36在炎癥性疾病中的作用

3.1 銀屑病IL-1F成員在炎癥反應和免疫應答中起著重要的作用。IL-36也不例外，其在皮膚中大量表達，并且很多研究已經(jīng)證實，其在皮膚病發(fā)病機制中扮演重要角色。自發(fā)現(xiàn)IL-36Ra缺乏小鼠的基底角質(zhì)細胞中IL-36α過表達以來，IL-36在人銀屑病中的作用得到越來越多的關(guān)注。據(jù)報道，IL-36在調(diào)節(jié)皮膚炎癥中發(fā)揮重要作用[27]。銀屑病是一種由T細胞介導的皮膚疾病，主要癥狀是皮膚上出現(xiàn)不規(guī)則的鱗片狀紅色斑塊和指甲異常，有些患者甚至還會出現(xiàn)創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎[28]。銀屑病患者的皮膚中均有IL-36Ra和IL-36激動劑(IL-36α，IL-36β和IL-36γ)的表達[1,17-18,29]。在轉(zhuǎn)基因小鼠基底角質(zhì)細胞中，IL-36α的過表達導致皮膚角質(zhì)化過度及棘皮癥，其表現(xiàn)出的癥狀與銀屑病造成的皮膚損傷所示癥狀相似。在IL-36Ra缺失的IL-36α轉(zhuǎn)基因小鼠中，皮膚損傷的程度會加劇[17]，說明IL-36Ra對炎癥性疾病具有抑制作用。另外，將銀屑病患者損傷的皮膚組織移植到免疫缺陷小鼠中，小鼠的修復能力主要取決于IL-36R的水平[30]。在人類銀屑病的皮膚損傷中，IL-36的過表達與Th17細胞因子相關(guān)[23]，并且IL-36的過表達能增強MAPK和NF-κB通路的活化[29]。銀屑病與TNF-α，IL-22和IL-17這些細胞因子有關(guān)，而這些細胞因子與IL-36細胞因子之間又有著密切的相互作用，這也間接地說明了IL-36與銀屑病的發(fā)病機制密切相關(guān)[23]。在用TNF治療銀屑病患者的過程中，TNF降低患者IL-36α，IL-36β，IL-36γ和IL-36Ra的表達[1]。IL-36RN的突變會造成一種罕見的疾病，即彌漫型膿皰銀屑病(generalized pustular psoriasis, GPP)的發(fā)生[6,8,31-33]。IL-36RN突變方式有終止子的過早引入、移碼突變和某個氨基酸的替換，這些都能造成IL-36Ra蛋白的錯誤折疊，從而使IL-36Ra表達降低和穩(wěn)定性下降[6,8,32]。此外，錯誤折疊的IL-36Ra與IL-36R的親和力沒有其野生型的親和力強，因此，它不能抑制IL-36R介導的炎癥。這些數(shù)據(jù)都表明，IL-36Ra是受體拮抗劑，且IL-36信號通路在調(diào)節(jié)皮膚炎癥中扮演著重要角色。在中國GPP患者中迄今并未發(fā)現(xiàn)編碼IL-36Ra基因的突變，但在日本GPP患者中有1/7患者的IL-36RN發(fā)生了上述突變[8,34]。

3.2 局限性脫發(fā)早期研究發(fā)現(xiàn)，IL-36Ra的多態(tài)性與斑禿(局限性脫發(fā)，斑形脫發(fā))的形成有關(guān)，斑禿的特征是頭發(fā)不完整且毛囊中沒有T細胞[35]。對斑禿群體中IL-36Ra的單核苷酸多態(tài)性進行分析，并未發(fā)現(xiàn)它們的相關(guān)性。IL-36R在另一種皮膚失調(diào)疾病(該綜合征)中也發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。該綜合征的癥狀是皮膚出現(xiàn)大小不等水泡和對光敏感，進而發(fā)展成皮膚異色癥。從其患者皮膚分離出的角質(zhì)細胞中發(fā)現(xiàn)IL-36Ra的表達升高，進而導致患者的黏膜和皮膚發(fā)生纖維化病變[36]。

3.3 關(guān)節(jié)炎IL-36在關(guān)節(jié)疾病中也扮演著重要的角色。IL-36β在小鼠和人類關(guān)節(jié)中均有表達，并且IL-36α在風濕性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)中的表達上調(diào)[37]。IL-36β在人類關(guān)節(jié)軟骨細胞中表達，用重組IL-36β刺激關(guān)節(jié)軟骨細胞會誘導炎性細胞因子的表達。IL-36β在正常人與風濕性關(guān)節(jié)炎患者的血清中均有表達，且它們的濃度無顯著差異。最新研究表明，在關(guān)節(jié)炎模型中IL-36γ，IL-36Ra和IL-36R均表達，但其表達水平與疾病的嚴重程度無關(guān)[38]。

3.4 肺部炎癥及其他疾病在小鼠中，編碼IL-36γ的基因靠近過敏原誘導支氣管高反應基因座位。Lamacchia等[38]報道，哮喘小鼠肺中IL-36γ的表達較正常小鼠明顯增高，表明IL-36γ可能參與小鼠肺部炎癥的發(fā)病機制。Ramadas等[39]報道，給小鼠氣管內(nèi)注射10 μg IL-36γ，會導致中性粒細胞浸潤，表明IL-36γ能夠?qū)χ行粤＜毎装Y進行調(diào)節(jié)。IL-36在宿主防御病毒性、細菌性肺感染和調(diào)節(jié)氣道炎癥中扮演著重要的角色。IL-36與肥胖癥也密切相關(guān)。IL-36Ra在分化的脂肪細胞前體中表達，且能被促炎因子TNF-α抑制[40]。此外，脂肪組織中的巨噬細胞也表達IL-36α，且其表達能被脂多糖誘導。IL-36α和IL-36β能誘導成熟脂肪細胞中炎癥性基因的表達[41]。IL-36與其他疾病的作用也有相關(guān)報道。在小鼠膽道封閉模型中IL-36Ra的表達上調(diào)，且在慢性腎小球腎炎的小鼠模型中IL-36α的過表達與腎小管間質(zhì)病變有關(guān)[42]。然而，具體的機制及其臨床意義還有待進一步研究。

4 展望

IL-1F成員與多種炎癥性疾病相關(guān)，目前明確具有抗炎作用的細胞因子只有IL-37，IL-1Ra和IL-36Ra表現(xiàn)為受體拮抗劑活性，而其他大多數(shù)成員具有促炎癥作用。IL-36及其在炎癥疾病中的作用已得到越來越廣泛的關(guān)注，它們主要在調(diào)節(jié)皮膚炎癥疾病中扮演著重要角色，在肺和腦疾病中也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)功能，這可為炎癥性疾病中IL-36信號通路的研究提供重要的理論基礎(chǔ)。

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海藻酸鈉修飾微乳對丁香酚的包封率為84.8%±2.5%，稍高于丁香酚微乳(78.3%±1.5%)，這可能是由于海藻酸鈉通過靜電引力吸附在丁香酚微乳滴表面，從而增加了界面層厚度[22]，使得液滴對丁香酚包裹更緊密，從而增加了丁香酚的包封率。由圖2可知，與丁香酚微乳(142.7±3.8) nm相比，海藻酸鈉修飾微乳具有較大的平均粒徑(218.7±3.1) nm，這可能是海藻酸鈉吸附在酪蛋白酸鈉丁香微乳表面，形成更大粒徑的液滴。此外海藻酸鈉修飾還可顯著降低丁香酚微乳的多分散系數(shù)。

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￣ Abstract: Cytokines interleukin-36 (IL-36) has 4 members: IL-36α, IL-36β, IL-36γ and IL-36 receptor agonists (IL-36Ra). The signal of IL-36Ra, IL-36α, IL-36β and IL-36γ (formerly IL-1F5, IL-1F6, IL-1F8, and IL-1F9) passes through the IL-1 receptor-related protein 2 and IL-1 receptor-accessory protein. IL-36Ra is a receptor antagonist that blocks the activation of IL-36 receptor signaling. IL-36 plays a significant role in the pathogenesis of several inflammatory diseases. This review introduces the biological characteristics, receptor and signal pathway, biological activity of IL-36 cytokines and their roles in the pathogenesis of a wide variety of inflammatory diseases.Key words: interleukin-36; receptor; antagonist; inflammation

Foundation item: The project supported by National Natural Science Foundation of China (81370166); Natural Science Foundation of Zhejiang Province (LY13H090014); Scientific Innovation Team Project of Ningbo City (2011B82014); Key Disciplines in Ningbo City(XKL11D2112); Key Disciplines in Ningbo City(XKL11D2113); and Student Research and Innovation Program of Ningbo University

2015毒性測試替代方法與轉(zhuǎn)化毒理學學術(shù)研討會

(第一輪會議通知)為了促進國內(nèi)外學術(shù)交流，宣傳和推廣毒理學替代法與21世紀毒性測試新策略及轉(zhuǎn)化毒理學科技成果的轉(zhuǎn)化與應用，促進科技工作者、企業(yè)和政府進行深入的學習和交流，中國毒理學會毒理學替代法與轉(zhuǎn)化毒理學專業(yè)委員會和中國環(huán)境誘變劑學會毒性測試與替代方法專業(yè)委員會擬于2015年7月26-29日在西安召開“2015年毒性測試替代方法與轉(zhuǎn)化毒理學學術(shù)研討會”。(具體地點見第二輪通知)一、 會議主要內(nèi)容會議設(shè)大會主旨報告、大會報告、專題報告及壁報交流。大會報告將邀請國內(nèi)外毒性測試替代方法與轉(zhuǎn)化毒理學領(lǐng)域的資深專家做報告。專題報告主要為國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的中青年專家，同時還將開展"青年優(yōu)秀論文獎"評選活動。會議語言為中文或英文。會議征文主要包括4個主題內(nèi)容。主題1：21世紀毒性測試策略(TT21C)及其進展；主題2：有害結(jié)局路徑(AOP)框架與健康風險評估；主題3：毒理學替代法的發(fā)展與應用；主題4：轉(zhuǎn)化毒理學研究前沿。二、會議征稿和寫作要求本次學術(shù)研討會將面向全國征集與上述主題內(nèi)容相關(guān)的論文摘要，為近年來未公開發(fā)表的研究成果，會議將編輯制作論文摘要集作為會議交流資料。投稿截止日期為2015年5月30日。摘要提交至電子郵箱：E-mail: tatt2015@163.com。稿件將由會議組委會擇優(yōu)選用。論文摘要接受研究或綜述論文內(nèi)容，中文或英文均可。摘要限定1000字以內(nèi)，包括論文題目、作者、作者單位、單位所在城市及郵政編碼，特別要注明責任作者的E-mail地址。中文研究論文摘要參照目的、方法、結(jié)果及結(jié)論共4項進行撰寫。綜述和英文論文摘要的具體格式不作要求。論文或摘要題目用四號加粗、其余用小四號，題目、目的、方法、結(jié)果及結(jié)論加粗，1.5倍行距、A4 版面。應使用規(guī)范的科學語言、準確、簡練、流暢。中文字體為宋體，英文為Times New Roman體。盡可能少用縮寫詞，不用圖表。三、會議聯(lián)系聯(lián)系人：趙 君, 苑曉燕, 武瑞琴 電話：(010)66948443(趙 君13146184239)；(010)66948463(苑曉燕13693191616，武瑞琴13810614921)傳真：(010)63866617 郵件： tatt2015@163.com網(wǎng)址：有關(guān)研討會的更多信息和最新動態(tài)，請訪問中國毒理學會網(wǎng)站www.chntox.org或www.TT21C.org。

Advance in interleukin-36 and its role in inflammatory diseases

PENG Xiao, GU Jia-jie, GU Xian-bo, WANG Kai, YUAN Xian-li, LI Ming-cai

(DepartmentofImmunology,SchoolofMedicine,NingboUniversity,Ningbo315211,China)

LI Ming-cai, Tel: (0574)87609893, E-mail: mingcaili@163.com

國家自然科學基金(81370166)；浙江省自然科學基金項目(LY13H090014)；寧波市科技創(chuàng)新團隊項目(2011B82014)；寧波市科技計劃項目(2013C50054)；寧波市重點學科項目(XKL11D2112); 寧波市重點學科項目(XKL11D2113)；寧波大學大學生科技創(chuàng)新計劃項目

彭 笑(1989-)，女，碩士研究生，主要從事免疫藥理學研究，E-mail: PengfancyXQ@126.com, Tel: (0574)87609893；李明才(1965-)，男，教授，博士生導師，主要從事免疫藥理學研究。

李明才, Tel: (0574)87609893, E-mail: mingcaili@163.com

2014-04-10 接受日期: 2014-11-27)

Q26,R966

A

1000-3002(2015)01-0317-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2015.01.021