NF-κB在細胞凋亡中調節作用的研究進展

任改艷, 孫阿寧,2, 張晶晶, 鄧 超, 王崢濤,2, 竇 薇

(1. 上海中醫藥大學中藥研究所中藥標準化教育部重點實驗室暨上海市復方中藥重點實驗室, 上海 201203;2. 中國藥科大學生藥學研究室, 江蘇 南京 210038)

NF-κB在細胞凋亡中調節作用的研究進展

任改艷1, 孫阿寧1,2, 張晶晶1, 鄧 超1, 王崢濤1,2, 竇 薇1

(1. 上海中醫藥大學中藥研究所中藥標準化教育部重點實驗室暨上海市復方中藥重點實驗室, 上海 201203;2. 中國藥科大學生藥學研究室, 江蘇 南京 210038)

細胞凋亡是由基因控制的細胞自主有序的主動死亡過程，主要有3條通路參與引起細胞凋亡，即細胞內的線粒體通路、內質網通路和細胞外的死亡受體通路。近年研究表明，NF-κB與細胞凋亡關系密切，具有抑制凋亡和促進凋亡的雙向調節作用，其在細胞凋亡中調節作用與凋亡抑制蛋白家族、B細胞淋巴瘤/白血病-2家族、腫瘤壞死因子受體相關因子家族、c-Jun氨基端激酶、腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體和Fas相關死亡域蛋白樣白細胞介素1β轉化酶抑制蛋白等有關。探索NF-κB在細胞凋亡中的調控機制，對凋亡相關疾病的藥物開發具有重要意義。本文就NF-κB在細胞凋亡中的調節作用進行綜述。

NF-κB; 細胞凋亡

Kerr等[1]在1972年首次提出了細胞凋亡的概念，從此開啟了對細胞凋亡的探索之路。細胞凋亡是由基因調控的細胞自主有序的主動死亡過程，又稱程序性細胞死亡，以細胞固縮、染色質濃集、凋亡小體的形成及細胞核DNA片段化為主要的形態特征，其信號轉導機制復雜，主要包括3條通路，即細胞內的線粒體通路、內質網通路和細胞外的死亡受體通路[2]。NF-κB是細胞核內重要的轉錄調節因子，不僅參與機體免疫、炎癥、組織損傷修復和胚胎發育等過程，還可以調節凋亡相關基因的表達[3]。研究表明，NF-κB與多種凋亡相關基因的易感性與耐藥性密切相關，在細胞存活與凋亡過程中起到雙刃劍的作用[4]。

1 NF-κB概述

1.1 NF-κB家族NF-κB是NF-κB/Rel蛋白家族成員之一，目前在哺乳動物中已發現有5種NF-κB /Rel蛋白，包括p50(又稱為NF-κB 1，由前體蛋白p105產生)、p52(又稱為NF-κB 2，由前體蛋白p100產生)、RelA(p65), RelB和c-Rel。每一個NF-κB/Rel蛋

；竇 薇，Tel: (021)51322498, E-mail: douwei123456@126.com白家族成員的N端都含有Rel同源結構域，包括核定位信號序列、二聚化區域、DNA結合區和IκB結合位點。p65, RelB和Rel的C端含有轉錄激活域，其中富含絲氨酸、酸性氨基酸和疏水性氨基酸，能直接作用于轉錄元件并激活轉錄過程。除了p52和p50外，這些蛋白兩兩結合成具有NF-κB活性的不同轉錄因子復合物，其中p65/p50是存在最廣泛且是目前研究最多的二聚體復合物。

1.2 NF-κB的激活NF-κB的激活途徑主要包含經典途徑和旁路途徑[5-6]。細胞在靜息狀態時，NF-κB通常以非活性的p65/p50/NF-κB抑制因子α(inhibitor of NF-κB-α, IκB-α)三聚體復合物形式存在于細胞質中，三聚體復合物可以被多種因素激活，包括細胞因子如白細胞介素6(interleukin-6, IL-6)和IL-17、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、細菌內毒素脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、蛋白激酶C和理化因素(X射線、氧化劑及化療藥物制劑)等。在上述激活物的刺激下，細胞中IκB激酶β(IκB kinase β, IKKβ)發生磷酸化，進而磷酸化IκB氨基端絲氨酸殘基的第32和第36位點，磷酸化的IκB被泛素酶泛素化，隨后發生構象改變并降解，導致NF-κB的核定位信號序列暴露，并易位到細胞核，與下游靶基因的增強子位點結合，從而啟動靶基因的轉錄和表達，這是目前研究最清楚的經典途徑。旁路途徑局限于淋巴器官，僅少部分刺激物(如淋巴毒素β等)通過該途徑激活NF-κB，由NF-κB誘導激酶(NF-κB inducing kinase, NIK)介導IKKα激活，進而使前體蛋白p100降解生成p52，與RelB形成異源二聚體，進入細胞核與靶基因結合并啟動其表達[7]。此外，尚存在不規則的NF-κB激活途徑，此途徑是在DNA損傷的細胞中發現的。細胞受到紫外線照射或抗腫瘤藥物等刺激后，引起DNA損傷，p38絲裂原激活蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase, p38MAPK)激活酪蛋白激酶2(casein kinase 2, CK2)，后者介導IκBα磷酸化，引起IκBα泛素化后降解，繼而激活NF-κB，以類似經典途徑的方式，誘導下游靶基因表達。因此，p38-CK2-IκBα也是激活NF-κB的途徑之一[8]。NF-κB活化的調節方式有正反饋調節和負反饋調節[9]。細胞在外界刺激作用下，活化的NF-κB激活IL-1β和TNF-α等，這些基因表達上調后反向活化NF-κB，進一步刺激IL-6和IL-8等釋放，導致炎癥信號放大[10]，此過程為正反饋調節。NF-κB的負反饋調節存在于細胞內和細胞外。細胞內NF-κB活化促進p105和IκBα的表達上調，一定程度上限制了NF-κB的活化速度；同時，p50的同源二聚體增加，與有轉錄活性的NF-κB競爭DNA結合位點，降低NF-κB介導的炎癥效應。細胞外LPS, TNF-α和IL-1β等激活NF-κB的同時也使反向調節因子IL-4, IL-10及IL-13釋放增多，后者可以抑制NF-κB的活化。

2 NF-κB在線粒體凋亡通路中的調節作用

線粒體途徑是細胞凋亡的一個主要途徑。線粒體通透轉變孔(mitochondrial permeability transition pore, MPTP)的開放是導致細胞死亡的主要原因。MPTP開放后，線粒體跨膜電位降低，細胞色素c(cytochrome c, Cyt c)等促凋亡活性蛋白釋放至胞漿中[11]，在dATP作用下，Cyt c與凋亡蛋白酶活化因子1(apoptotic protease activating factor, Apaf-1)形成多聚復合體，啟動胱天蛋白酶級聯反應，導致細胞凋亡。

2.1 抑制凋亡作用NF-κB在線粒體通路中的抑制凋亡作用可通過對細胞凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins, IAP)家族成員X連鎖IAP(X-linked IAP, XIAP)，c-IAP-1和c-IAP-2等的轉錄調節來實現[12]。XIAP是NF-κB發揮抑制凋亡作用的關鍵因子，能特異性地結合并抑制凋亡效應因子胱天蛋白酶3，7和9的活化，進而阻斷細胞中Cyt c的釋放，從而抑制凋亡[13]。Wang等[14]報道，NF-κB誘導c-IAP-1，c-IAP-2，TNF受體1(TNF receptor-1, TNFR1)和TNFR2基因共同表達，抑制胱天蛋白酶8活化，阻斷Cyt c釋放從而起到抑制凋亡作用。Yu等[15]發現，抑制NF-κB的活化可下調c-IAP-1和c-IAP-2的表達，從而增強由化療藥物CPT-11誘導的結腸癌細胞凋亡。另外，NF-κB的抑制凋亡作用也可通過上調抗凋亡基因的表達實現。Bcl-2家族蛋白控制著線粒體膜的通透性，在線粒體凋亡途徑中起關鍵作用。Bcl-2家族中抗凋亡蛋白(Bcl-2和Bcl-xL)上有κB結合位點，NF-κB活化后，線粒體膜上的Bcl-2基因和Bcl-xL基因表達增加，線粒體膜的通透性降低，阻斷了Cyt c的釋放，從而抑制細胞凋亡[16-17]。

2.2 促進凋亡作用Shou等[18]報道，SD大鼠腦局部缺血時，海馬中NF-κB的激活使Bcl-2家族中促凋亡基因(Bcl-X, Bax)的表達上調，引起凋亡。Tamatani 等[19]研究證實了這一結果，并發現此促凋亡途徑可被IκBα抑制。

3 NF-κB在內質網凋亡通路中的調節作用

內質網通路即通過內質網應激(endoplasmic reticulum stress, ERS)誘導凋亡。細胞受到刺激后，如鈣穩態紊亂和氧化應激等，引起內質網中未折疊或折疊錯誤的蛋白質累積從而引發凋亡。ERS主要通過CHOP(C/EBP homologous protein)轉錄激活、胱天蛋白酶12活化和c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)信號活化等3條途徑啟動細胞凋亡。研究表明，NF-κB與ERS介導的JNK信號通路有密切聯系[20-21]。 JNK是MAPK家族成員之一，可調控細胞內外不同的應激反應。細胞在應激狀態下，需肌醇蛋白酶1活化，激活JNK進而誘導細胞凋亡。Xia等[22]在大鼠嗜鉻細胞瘤PC-12細胞的培養過程中首次發現JNK的促凋亡作用。大量研究表明，NF-κB活化可以抑制JNK介導的細胞凋亡。Nakano等[23]發現，可通過NF-κB活化下調細胞內活性氧的水平，從而抑制JNK的級聯反應信號，達到抑制凋亡的目的。Benedetti等[24]報道，通過TNF-α誘導腎小管近端小管上皮細胞凋亡的過程中，NF-κB信號轉導受到抑制，JNK信號通路被激活并級聯放大，最終導致細胞凋亡。在TNF-α介導肝細胞毒性實驗中，敲除IKKβ基因后，NF-κB的信號轉導受到抑制，JNK轉錄水平上調，促進肝細胞的損傷；而在剔除JNKl或JNK2基因后，JNK的轉錄受到抑制，減輕了肝細胞損傷[25]。上述研究表明，NF-κB通過抑制JNK信號起到抗凋亡的作用。

4 NF-κB在死亡受體凋亡通路中的調節作用

死亡受體途徑指胞外的死亡信號通過死亡受體轉入胞內誘發細胞凋亡。死亡受體均屬TNFR基因超家族，其胞外部分富含半胱氨酸的區域有蛋白水解的功能，稱為“死亡結構域”，“死亡結構域”使死亡信號得以進一步傳遞進而啟動凋亡。目前已知的死亡受體主要有Fas(又稱CD95分子)，TNFR1，TNFR2，DR3，DR4和DR5，前4種受體的配體分別為FasL, TNF, TNF和Apo-3L(DR3L)，后2種均為Apo-2L，即TNF相關凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)，其中最典型的死亡受體是Fas和TNFR。

4.1 抑制凋亡作用細胞內Fas與配體FasL結合后，啟動死亡域并募集Fas相關死亡結構域蛋白，形成死亡誘導信號復合物。死亡誘導信號復合物形成后引起胞質內胱天蛋白酶原8(procaspase 8)激活，后者自我剪切活化后進一步激活下游的胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶7，啟動胱天蛋白酶級聯反應，引起細胞凋亡。研究表明，激活NF-κB可以抑制由Fas/FasL信號通路引起的凋亡。Chen等[26]報道，鄰苯二甲酸單乙基己酯通過激活NF-κB抑制睪丸支持細胞的凋亡，基因敲除死亡區域相關基因后，募集到FasL啟動子區域的NF-κB數量減少，引起Fas/FasL基因表達增加，促進了睪丸支持細胞的凋亡。Wang等[27]報道，使用NF-κB的抑制劑Bay 11-708，可以增強由Fas介導的人白血病細胞(HL-60)凋亡。另外，Fas相關死亡域蛋白樣IL-1β轉化酶抑制蛋白(Fas-associated death domain protein-like IL-1β converting enzyme inhibitory protein, FLIP)，在Fas介導的凋亡通路中發揮重要的抗凋亡作用，是由于FLIP基因序列上有κB結合位點，可上調FLIP基因表達，抑制胱天蛋白酶級聯反應的活化進而抑制凋亡[28]。Travert等[29]研究發現，由TNF-α或者CD40配體誘導的NF-κB活化可上調FLIP的表達水平，從而抑制Fas, TNFR1和TRAIL介導的凋亡。另外，TNF是一類重要的效應分子，主要通過TNFR1和TNFR2受體介導發揮生物學效應，這兩種受體通過消耗IκBα進而激活NF-κB，活化的NF-κB可上調TNFR相關因子(TNFR-associated factors, TRAF)家族成員TRAF1, TRAF2及IAP家族成員c-IAP-1和c-IAP-2等的表達從而抑制凋亡[30-31]。Chang等[32]發現，通過“發夾”RNA敲除TRAF2的蛋白激酶C相關激酶1相關蛋白后，NF-κB的活性顯著降低，TNF-α誘導的凋亡細胞數量顯著增加。

4.2 促進凋亡作用Jennewein等[33]研究發現，由死亡受體介導而引起惡性膠質瘤細胞凋亡的實驗中，過表達IκBα超級抑制劑(IκBα-super repressor)使NF-κB的活性受到抑制，由TRAIL和Fas誘導的凋亡細胞數量顯著減少。相反，IKKβ過表達引起NF-κB活化，顯著增加TRAIL介導的凋亡細胞數量。Jayasooriya等[34]報道，在人肝癌細胞HepG2凋亡實驗中，NF-κB的活化引起Fas表達上調，可促進疣孢菌素(verrucarine)A/TRAIL介導的細胞凋亡。另外，在對TRAIL信號活化途徑的研究中，也發現當p65過表達時，抑制細胞凋亡，而當c-Rel表達增加時，則促進細胞凋亡[35]。

5 展望

NF-κB是多功能轉錄因子，有廣泛的生物學作用。活化的NF-κB在細胞凋亡中有抗凋亡和促凋亡的雙重調節作用，但在何種條件下起抗凋亡或促凋亡作用尚不明確。NF-κB在凋亡中的雙向作用可能解釋如下：① 不同種類和不同表達水平的NF-κB亞基與靶基因啟動子區域結合，進而選擇性影響凋亡過程；② 細胞中與NF-κB同時被激活的其他轉錄因子，由于代謝狀態的不同可影響NF-κB的最終效應；③ 細胞種類、細胞生長環境、外界刺激物種類和刺激強度不同，均可導致NF-κB的不同效應。研究NF-κB在細胞凋亡通路中的調節作用，有助于開發細胞凋亡信號轉導途徑中相應蛋白分子的激動劑或拮抗劑，在受體水平或受體傳遞環節上干擾細胞凋亡過程，對凋亡相關疾病的治療具有重要意義，同時還可為新藥開發提供研究思路。

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(本文編輯: 齊春會)

Advances in roles of NF-κB in regulating pathways of apoptosis

REN Gai-yan1, SUN A-ning1,2, ZHANG Jing-jing1, DENG Chao1, WANG Zheng-tao1,2, DOU Wei1

(1.MinistryofEducationKeyLaboratoryforStandardizationofChineseMedicineandShanghaiKeyLaboratoryofComplexPrescription,InstituteofChineseMateriaMedica，ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai201203，China；2.DepartmentofPharmacognosy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210038，China)

Apoptosis is a process of programmed cell death that is controlled by genes. Normally, there are three regulation pathways involved in the process of apoptosis, including the signaling of intracellular mitochondria, endoplasmic reticula and extracellular death receptors. Recent studies showed that NF-κB is a key regulator in the process of apoptosis. NF-κB plays a promotional and a inhibitory role as well in the regulation of apoptosis, closely related to the the inhibitor of apoptosis proteins family, the B cell lymphoma/lewkmia-2 family, tumor necrosis factor receptor associated factors, c-Jun N-terminal kinase, tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand and Fas-associated death domain protein-like interleukin-1β. Thus, investigation of the mechanism regarding NF-κB in apoptosis regulation is of great importance for apoptosis-related drug development. The paper reviews the recent research progress in the function of NF-κB in apoptosis pathway regulation.Key words: NF-κB; apoptosis

WANG Zheng-tao, Tel:(021)51322507, E-mail: wangzht@hotmail.com; DOU Wei, Tel: (021)51322498, E-mail: douwei123456@126.com

國家自然科學基金(81273572)；上海市教委科研創新項目(13YZ043)；上海市自然科學基金(12ZR1431400)

任改艷，女，碩士研究生，主要從事分子藥理學研究，E-mail: rengaiyan@126.com

王崢濤，Tel: (021)51322507, E-mail: wangzht@hotmail.com

Foundation item: The project supported by National Natural Science Foundation of China (81273572); Shanghai Municipal Education Commission of Scientific Research Innovation Project (13YZ043); and Shanghai Natural Science Foundation (12ZR1431400)

2014-07-15 接受日期: 2014-11-10)

Q255

A

1000-3002(2015)01-0323-05

10.3867/j.issn.1000-3002.2015.01.022

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