Hedgehog信號通路在乳腺癌化學(xué)致癌進(jìn)展中的作用

崔 棟, 楊淋清, 何 云, 莊志雄

(1. 深圳市疾病預(yù)防控制中心現(xiàn)代毒理學(xué)重點實驗室 深圳市衛(wèi)生毒理學(xué)重點實驗室, 廣東 深圳 518055；2. 中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院, 廣東 廣州 510000)

Hedgehog信號通路在乳腺癌化學(xué)致癌進(jìn)展中的作用

崔 棟2, 楊淋清1, 何 云2, 莊志雄1

(1. 深圳市疾病預(yù)防控制中心現(xiàn)代毒理學(xué)重點實驗室 深圳市衛(wèi)生毒理學(xué)重點實驗室, 廣東 深圳 518055；2. 中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院, 廣東 廣州 510000)

逐漸增多的研究表明，人們生活中經(jīng)常接觸到的一些化學(xué)物質(zhì)是導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生的危險因素; 同時一些研究證實，Hedgehog (Hh) 信號通路在乳腺癌患者組織中存在異常激活，參與乳腺癌的發(fā)生、調(diào)節(jié)乳腺癌干細(xì)胞生物學(xué)特性、促進(jìn)腫瘤組織血管新生和乳腺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過程。本文通過對化學(xué)物質(zhì)與 Hh 信號通路在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步闡述乳腺癌發(fā)病機(jī)制和乳腺癌的預(yù)防及控制提供科學(xué)線索。

Hedgehog信號通路; 化學(xué)物; 乳腺癌

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，人們生活中經(jīng)常接觸到的一些化學(xué)物質(zhì)是乳腺癌發(fā)生的危險因素，但具體的致病機(jī)制目前尚無明確定論，其中 Hedgehog(Hh)信號通路與乳腺癌的關(guān)系逐漸引起人們的重視。研究證實，Hh信號通路在乳腺癌患者組織中存在異常激活，且參與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的各個環(huán)節(jié)。本綜述將重點闡述化學(xué)物質(zhì)與Hh信號通路在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展研究的最新進(jìn)展，為乳腺癌發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步闡述和人群乳腺癌的預(yù)防及控制提供科學(xué)線索，同時對乳腺癌治療工作也具有指導(dǎo)意義。

1 Hh信號通路

Hh基因最早由Nüsslein-Volhard于1980年在果蠅中發(fā)現(xiàn)，隨后在脊椎動物中得到證實。Hh信號通路主要由Hh配體、2個膜受體Patched (Ptch)和 Smoothened (Smo)以及下游的轉(zhuǎn)錄因子膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因同源物1(glioma-associated oncogene homolog 1, Gli-1), Gli-2, Gli-3等組成。在人類Hh信號通路中有3種Hh同源基因，編碼3種Hh蛋白配體，即Sonic hedgehog (Shh)，Desert hedgehog (Dhh)和Indian hedgehog (Ihh)。Ptch

是一種具有12次跨膜結(jié)構(gòu)的膜蛋白, Smo是一種具有7次跨膜結(jié)構(gòu)的膜蛋白, 同時也是G蛋白耦聯(lián)受體樣蛋白。3種核轉(zhuǎn)錄因子蛋白Gli具有相似的氨基酸序列，一般來講，Gli-l主要發(fā)揮激活功能，Gli-3主要發(fā)揮抑制功能，而Gli-2同時可以發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活與抑制的功能[1]。當(dāng)沒有Hh配體存在時，細(xì)胞膜表面受體Ptch抑制Smo的功能，轉(zhuǎn)錄因子Gli-2和Gli-3經(jīng)蛋白酶解加工，形成轉(zhuǎn)錄抑制子，進(jìn)入細(xì)胞核后抑制靶基因的表達(dá)。當(dāng)存在Hh配體時，Hh配體與Ptch結(jié)合，Ptch對Smo 的抑制作用被解除，Gli的蛋白酶加工步驟被阻斷，Gli-2和Gli-3形成轉(zhuǎn)錄激活子形式，進(jìn)入核內(nèi)促進(jìn)靶基因表達(dá)。Gli-1不受蛋白酶體加工處理，在Shh通路中主要起轉(zhuǎn)錄激活子作用[2]。正常情況下, Hh信號通路對胚胎發(fā)育、干細(xì)胞自穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞分化、組織極化和細(xì)胞增殖等過程起著重要的調(diào)控作用。如果Hh信號發(fā)生缺失和減少，將引起多種發(fā)育缺陷而導(dǎo)致畸形發(fā)生。機(jī)體發(fā)育成熟后，Hh信號通路失去活性，如果發(fā)生異常激活，將可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[3]。

2 化學(xué)物質(zhì)與Hh信號通路對乳腺癌的影響

隨著工農(nóng)業(yè)的發(fā)展和環(huán)境污染的加重, 越來越多的化學(xué)廢物被排放到環(huán)境中, 導(dǎo)致機(jī)體接觸這些化學(xué)物質(zhì)的機(jī)會增多，實際負(fù)荷量增加。逐漸增多的研究表明，一些化學(xué)物質(zhì)可以增加乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險，這些化學(xué)物質(zhì)大致可以劃分為以下4大類：① 環(huán)境雌激素(estrogen, E2)物質(zhì)：具有代表性的有多氯聯(lián)苯類[4]；② 重金屬類：鐵、砷、汞、鉛、銅、鎳和鉻等金屬及其化合物[5-7]；③ 工業(yè)原料：乙醇、乙醛和苯乙烯等化學(xué)工業(yè)原料[8]；④ 多環(huán)芳香烴類[9]等。這些物質(zhì)都可以不同程度地使乳腺癌發(fā)病風(fēng)險升高，但是具體的致病機(jī)制仍不明確，有待進(jìn)一步研究。

2.1 影響Hh信號通路活性化學(xué)物質(zhì)在機(jī)體發(fā)育的不同階段對Hh信號通路的影響不同。在胚胎發(fā)育過程中過度暴露于一些化學(xué)物質(zhì)，會抑制Hh信號通路活性，導(dǎo)致畸形甚至死亡發(fā)生。現(xiàn)有的研究資料表明，胚胎發(fā)育時期接觸一些化學(xué)物質(zhì)如農(nóng)藥甲氧普林[10]、胡椒基丁醚[11]、重金屬鎘[12]、2,3,7,8-四氯代二苯-并-對二噁英[13]和苯并芘[14]等化學(xué)物質(zhì)均會不同程度地抑制Hh信號通路活性，導(dǎo)致胚胎畸形的發(fā)生。成年后接觸某些化學(xué)物質(zhì)可以異常激活細(xì)胞內(nèi)Hh信號通路，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。目前這方面的研究報道并不多，但是有研究表明，E2[15]、乙醇[16]和亞砷酸鈉[17]等可以不同程度激活成熟細(xì)胞內(nèi)Hh信號通路，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。此外還有文獻(xiàn)報道，嘌呤衍生物、膽固醇以及一些氧代固醇類物質(zhì)也都可以通過不同方式激活Hh信號通路[18]，但是這些物質(zhì)是否通過激活Hh信號通路對人體造成損傷目前還無報道。

2.2 通過Hh信號通路增加乳腺癌發(fā)生風(fēng)險或者加快癌變進(jìn)程現(xiàn)有資料已經(jīng)表明，Hh信號通路異常激活是乳腺癌發(fā)生風(fēng)險增高的重要標(biāo)志，作為一種典型的環(huán)境相關(guān)疾病，環(huán)境中存在多種化學(xué)物可以引發(fā)乳腺癌，同時這些化學(xué)物質(zhì)也可引起Hh信號通路的異常?；瘜W(xué)物通過激活Hh信號通路是其增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的可能機(jī)制之一。Fiaschi等[19]采用新型轉(zhuǎn)基因小鼠模型(該模型在多西環(huán)素刺激下GLI-1可以特異性持續(xù)高表達(dá))，在小鼠的生長過程中采用多西環(huán)素不斷刺激，始終使Hh通路處于激活狀態(tài)，最初發(fā)生乳腺上皮細(xì)胞增生性病變，最后發(fā)展為具有侵襲性的乳腺腫瘤，提示生長發(fā)育過程中異常激活的Hh通路是乳腺癌發(fā)生的可能機(jī)制。Sims-Mourtada等[20]通過給小鼠喂食7，12-二甲基苯并蒽，使之發(fā)生乳腺癌；進(jìn)一步研究表明，獲得的乳腺癌細(xì)胞內(nèi)存在Hh信號通路的異常激活，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)Ptch, Gli-1和Shh蛋白。Koga等[21]研究發(fā)現(xiàn)，用E2處理雌激素受體α陽性乳腺癌細(xì)胞MCF-7，細(xì)胞內(nèi)Shh蛋白表達(dá)增多，Hh信號通路被激活，MCF-7的增殖活性明顯升高；當(dāng)采用E2受體α抑制劑如氟維司群(fulvestrant)處理細(xì)胞時，上述生物學(xué)活性被抑制，提示E2及其類似物可能通過雌激素受體α調(diào)節(jié)Hh信號通路活性進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌發(fā)展。Sims-Mourtada等[22]研究發(fā)現(xiàn)，采用紫杉烷類(taxanes)處理4種乳腺癌細(xì)胞系MCF-7, SUM159, SKBR3和T-47D，細(xì)胞內(nèi)均出現(xiàn)Hh信號通路發(fā)生異常激活，Shh蛋白表達(dá)升高，激活的Hh信號通路又可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖。Sun等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，用E2處理MCF-7和HCC1428細(xì)胞(E2受體陽性乳腺癌細(xì)胞)，細(xì)胞內(nèi)Hh信號通路活性升高，但是E2引起Hh信號通路活性升高不能被環(huán)巴胺(Hh信號通路拮抗劑)抑制，說明E2激活的是非經(jīng)典Hh信號通路；后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，E2處理過的上述細(xì)胞內(nèi)CD44+/CD24-/low(目前認(rèn)為是乳腺癌干細(xì)胞的一種表型)部分的比例升高，提示E2有可能通過激活非經(jīng)典Hh信號通路導(dǎo)致乳腺癌干細(xì)胞生成增多；進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，E2還會通過Hh信號通路誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生表皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)，導(dǎo)致癌細(xì)胞表面鈣黏蛋白(E-cadherin, E-cad)減少，波形蛋白表達(dá)升高，乳腺癌細(xì)胞的侵襲遷移能力增強(qiáng)。以上資料表明，一些化學(xué)物質(zhì)不僅通過使Hh信號通路發(fā)生異常激活導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生，同時還通過影響Hh信號通路活性加快乳腺癌的進(jìn)展。此外有資料顯示，金屬砷[17]、乙醇[18]與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)系，是乳腺癌發(fā)生的危險因素，同時這些化學(xué)物質(zhì)又可以激活Hh信號通路，是否存在乙醇、金屬砷以及更多的化學(xué)物通過激活Hh信號通路直接導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生或加快癌變進(jìn)程，從目前的資料還不能得出肯定結(jié)論。但鑒于Hh信號通路在化學(xué)物作用及乳腺癌發(fā)生中所扮演的重要角色，有理由相信其是化學(xué)物質(zhì)引起乳腺癌發(fā)生的可能機(jī)制之一。

3 Hh信號通路與乳腺癌

研究發(fā)現(xiàn)，Hh信號通路在人乳腺癌組織及其周圍組織中存在異常激活，但具體的致病機(jī)制尚未完全闡明，可能包括以下作用機(jī)制。

3.1 Hh信號通路與乳腺癌干細(xì)胞乳腺癌干細(xì)胞具有高致瘤性及高侵襲轉(zhuǎn)移性，其在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展與復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移過程起到非常重要的作用。因此，乳腺癌干細(xì)胞與Hh信號通路之間的潛在聯(lián)系引起了人們極大的關(guān)注。研究表明，Hh信號通路在乳腺癌干細(xì)胞中存在異常激活，調(diào)控乳腺癌干細(xì)胞的干性維持、增殖和分化等細(xì)胞生物學(xué)特性[24]。研究發(fā)現(xiàn)，抑制Hh信號通路活性可以抑制乳腺癌干細(xì)胞增殖[25-26]。Hh信號通路與乳腺癌干細(xì)胞凋亡通路也有密切關(guān)系，Kasper 等[27]發(fā)現(xiàn)，Gli蛋白可以激活Bcl-2基因(凋亡抑制基因)啟動子，抑制干細(xì)胞凋亡。近年來，有研究開始探索治療乳腺癌的新方法，即通過抑制Hh信號通路活性進(jìn)一步抑制乳腺癌細(xì)胞及乳腺癌干細(xì)胞增殖從而達(dá)到治療乳腺癌的目的[28-29]。

3.2 Hh信號通路參與乳腺腫瘤血管生成持續(xù)的血管生成可為腫瘤細(xì)胞增殖提供營養(yǎng)和各種生長因子。研究表明，在乳腺癌組織中Shh可以調(diào)節(jié)血管生成素1和血管生成素2的表達(dá)水平，影響血管的生成[26]；可以通過調(diào)控微顆粒誘導(dǎo)毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)形成[30]；可以通過激活血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成[31]；還可以通過調(diào)控不依賴血管內(nèi)皮生長因子的促血管生成因子富含半胱氨酸血管生成誘導(dǎo)蛋白61(cysteine rich angiogenic inducer 61，CYR61)的表達(dá)促進(jìn)乳腺癌組織中的血管生成[32]。新生成的血管不僅可以維持腫瘤細(xì)胞生長，同時也為腫瘤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了條件。

3.3 Hh通路與EMTEMT是包括乳腺癌在內(nèi)的原發(fā)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，腫瘤發(fā)生EMT最重要的標(biāo)志就是E-cad的表達(dá)下調(diào)或沉默，被認(rèn)為是上皮細(xì)胞獲得侵襲/轉(zhuǎn)移能力的先決條件。Takebe等[33]提出，防止乳腺原位癌發(fā)生EMT可以有效的阻止癌細(xì)胞的擴(kuò)散。Sipos等[34]證實，Hh信號通路通過Gli-1使轉(zhuǎn)錄因子Snail表達(dá)上調(diào)，從而抑制E-cad的表達(dá)，提示Hh信號通路通過下調(diào)乳腺腫瘤E-cad表達(dá)促進(jìn)EMT過程。Gal等[35]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷了EMT過程的乳腺腫瘤細(xì)胞，可以抵抗凋亡，這在腫瘤細(xì)胞從原發(fā)病灶向靶器官轉(zhuǎn)移的過程中是十分重要的。

3.4 Hh通路與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移Hh信號通路參與乳腺癌向骨組織轉(zhuǎn)移的過程。研究顯示，位于原發(fā)病灶的乳腺癌細(xì)胞可以向即將轉(zhuǎn)移至的靶器官(包括骨組織)發(fā)送信號，調(diào)節(jié)靶器官微環(huán)境[36]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞表達(dá)和分泌Hh配體可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞向骨組織轉(zhuǎn)移，Hh信號通路通過調(diào)節(jié)骨組織微環(huán)境促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞向骨組織轉(zhuǎn)移，骨組織微環(huán)境也可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞黏附，同時基質(zhì)金屬蛋白酶、趨化因子受體4、血管內(nèi)皮生長因子以及結(jié)締組織生長因子等可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞在骨組織微環(huán)境的生長[37]。鑒于Hh信號通路在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮不可忽視的作用, 可以說Hh信號通路幾乎參與到乳腺癌發(fā)生發(fā)展的每一個環(huán)節(jié)，對乳腺癌預(yù)防以及治療具有重要意義。

4 展望

隨著人們對Hh信號通路與腫瘤認(rèn)識的不斷深入，越來越多的Hh抑制劑被用于疾病治療，這些Hh抑制劑大體上可以劃分為3類：Hh配體特異性抑制劑、Smo抑制劑和Gli轉(zhuǎn)錄因子抑制劑。已被發(fā)現(xiàn)的Hh抑制劑中絕大多數(shù)為Smo抑制劑。環(huán)巴胺是第一種被發(fā)現(xiàn)的Hh抑制劑，隨后Smo抑制劑不斷被發(fā)現(xiàn)，并且部分已經(jīng)應(yīng)用于Ⅰ到Ⅲ期臨床試驗[3]，其中GDC-0449(Curis Inc./Genentech)于2012年通過美國食品藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)用于治療成人局部晚期和轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌。近年來，Gli轉(zhuǎn)錄因子抑制劑(例如GANT58和GANT61)逐漸引起人們的重視，這類Gli轉(zhuǎn)錄因子抑制劑目前正處于臨床前期試驗階段。

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[37] Das S, Tucker JA, Khullar S, Samant RS, Shevde LA. Hedgehog signaling in tumor cells facilitates osteoblast-enhanced osteolytic metastases[J].PLoSOne, 2012, 7(3):e34374.

(本文編輯: 喬 虹)

Hedgehog signaling pathway in chemocarcinogenesisand progression of breast cancer

CUI Dong2, YANG Lin-qing1, HE Yun2, ZHUANG Zhi-xiong1

(1.KeyLaboratoryofModernToxicology,MedicalKeyLaboratoryofHealthToxicology,ShenzhenCenterforDiseaseControlandPrevention,Shenzhen518055,China; 2.SchoolofPublicHealth,SunYat-senUniversity,Guangzhou510000,China)

The controversial results of several studies suggest that certain everyday-use chemicals may be linked to breast cancer. In recent years, extensive researches have been carried out to understand breast carcinogenesis and the hedgehog(Hh) signaling pathway has emerged as a critical determinant of human breast cancer. Aberrant Hh signaling in adults results in carcinogenesis, angiogenesis, and metastasis. This review is focused on the Hh signaling pathway and chemicals in the regulation of breast cancer development and provide an updated survey of pre-clinical and clinical trials of novel strategies to target them.Key words: Hedgehog signaling pathway; chemicals; breast cancer

YANG Lin-qing, E-mail: linqingyang@126.com

國家自然科學(xué)基金(81172710)；廣東省醫(yī)學(xué)科研基金(A2014644); 深圳市科技研發(fā)資金基礎(chǔ)研究計劃(JC201105180762A)；深圳市科技計劃項目(201202097)

崔 棟(1987-)，男，碩士研究生，主要從事生殖毒性研究。

楊淋清, E-mail: linqingyang@126.com

Foundation item: The project supported by National Natural Science Foundation of China (81172710); Basic Research Program of Shenzhen Municipal Science and Technology R&D Funding (JC201105180762A); and Shenzhen Science Technology Program (201202097)

2014-05-27 接受日期: 2015-02-25)

R363.21

A

1000-3002(2015)02-0328-05

10.3867/j.issn.1000-3002.2015.02.023

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