藥物洗脫球囊的現狀與展望

楊偉憲，喬樹賓

述評

藥物洗脫球囊的現狀與展望

楊偉憲，喬樹賓

藥物洗脫球囊將以往的球囊成形技術與藥物洗脫技術結合，在治療支架內再狹窄方面取得了越來越多的循證醫學證據，2014年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會指南更新，推薦藥物洗脫球囊治療支架內再狹窄為Ⅰ類A級適應證，包括裸金屬支架和藥物洗脫支架內再狹窄。進一步的臨床研究提示，藥物洗脫球囊治療不適合置入支架或置入支架困難的冠狀動脈原發病變，以及口服抗血小板藥物受限制的患者具有可行性。預測藥物洗脫球囊很有可能成為更優化的介入治療方法。

藥物洗脫球囊；支架內再狹窄；冠狀動脈原發病變

從20世紀70年代到今天，冠狀動脈（冠脈）介入治療技術得到了蓬勃迅猛發展。從最初的經皮球囊擴張成形術（POBA），到置入裸金屬支架（BMS）和藥物洗脫支架（DES），患者獲益巨大。然而，新問題也隨之產生。盡管DES顯著降低了支架內再狹窄的發生率，但仍無法完全避免，且一旦出現DES再狹窄，治療更困難。此外，DES導致的血管內皮愈合延遲、支架晚期貼壁不良、支架內血栓形成、新發動脈粥樣硬化等都成為影響臨床預后的新問題。近年出現的新技術——藥物洗脫球囊（DCB）實現了既治療冠脈嚴重病變、改善冠脈供血和血管功能，又不在血管中留下永久性置入物，避免了因置入支架引起的一系列問題，也為病變血管接受再治療提供了可能性。

1 對藥物洗脫球囊的爭議

DCB是將球囊成形技術與藥物洗脫技術結合，將抑制細胞增生的藥物附著在球囊表面。在POBA完成對冠脈狹窄部位擴張成形的基礎上，通過膨脹DCB，將球囊上的藥物輸送到病變局部血管壁內，抑制平滑肌增生，防止再狹窄。然而，對于這一技術，一直存在各種爭議。首先是療效質疑，短時間的球囊膨脹能否與持久支架置入的作用相比？畢竟支架置入是在POBA技術之后誕生的，其在很大程度上克服了球囊擴張后血管彈性回縮、夾層導致急性血管閉塞、機械損傷繼發的血栓形成及后期損傷修復產生的再狹窄。用DCB治療冠脈病變，似乎又回到了介入治療早期。此外，盡管DCB可能將藥物輸送至血管局部病變部位，但由于血流的沖刷，球囊膨脹時間短，能否有足量的藥物送入血管壁？能否與DES置入后的持續藥物作用相當？

2 藥物洗脫球囊產品的問世

2003年，德國的Scheller等[1]在《美國心臟病學會雜志》上首次發表了冠脈內注射碘普羅胺和紫杉醇混合液能夠有效抑制支架內再狹窄的動物實驗結果。由于碘普羅胺可以粘附在血管表面，該研究設計在80 ml碘普羅胺-370對比劑中混合不同濃度（100 μmol/L和200 μmol/L）的紫杉醇藥物，以碘普羅胺作為安慰劑對照，在豬冠脈內置入不銹鋼材質支架時進行冠脈內注射，術后28天取出置入支架的冠脈進行病理學觀察，發現含有紫杉醇的混合對比劑能有效抑制支架置入后的血管內膜增生，減少再狹窄，且作用強度呈藥物劑量依賴性。這一研究結果為后來的DCB技術平臺提供了有力的證據支持。

2004年，SeQuent?Please藥物球囊完成了動物實驗以及首次應用于人體治療支架內再狹窄的PACCOCATH-ISR研究，證實了DCB治療支架內再狹窄的效果顯著優于普通球囊POBA[2,3]。這無疑對DCB治療支架內再狹窄具有里程碑意義。SeQuent?Please球囊采用涂層材料為PACCOCATH基質的專利技術，成功地將碘普羅胺與紫杉醇附著于球囊表面，載藥量3 μg/mm2，在30 s的球囊膨脹時間內，球囊表面與血管壁內膜接觸，約16%的紫杉醇可進入血管壁，并能有效抑制細胞增殖。

此后的一系列臨床研究觀察了SeQuent?Please球囊的療效，其他DCB產品也相繼問世。由于紫杉醇的脂溶性，更容易進入血管內皮細胞，細胞培養表明平滑肌細胞與紫杉醇化合物短暫接觸即可保持長時間的抑制作用，因此目前的DCB多采用紫杉醇，如Dior球囊系統采用納米多孔技術直接將紫杉醇結合于球囊表面。西羅莫司洗脫球囊通過一定壓力將藥物直接涂在球囊表面，由于該藥物水溶性的特點，球囊表面需要更高的藥物濃度，涂層時間更長，目前還未有上市產品。

3 藥物洗脫球囊的臨床應用

3.1 治療支架內再狹窄

（1） BMS內再狹窄：PACCOCATH ISR Ⅰ和Ⅱ研究顯示：治療BMS內再狹窄，與普通球囊POBA比較，6個月時DCB組晚期管腔丟失顯著降低；支架內再狹窄率和主要心臟不良事件（MACE）發生率顯著降低；2年隨訪未發生支架內血栓形成事件，顯示出良好的安全性和有效性[3]。2011年公布的6年隨訪結果[4]：DCB組靶病變血運重建率顯著降低，MACE發生率也顯著降低。

2009年，PEPCAD Ⅱ-ISR研究評價DCB+BMS（DCB組）與紫杉醇DES（PES組）治療BMS內再狹窄[5]。隨訪6個月，DCB組晚期管腔丟失和支架內再狹窄率均顯著降低，兩組靶血管血運重建率相似。隨訪12個月，DCB組無事件累積生存率有優于PES組的趨勢，且MACE（包括心肌梗死、靶血管血運重建和心原性死亡）發生率更低。

2009年公布的PEPCAD Ⅲ研究比較DCB與昔羅莫司洗脫支架（Cypher支架）治療BMS再狹窄，結果未達到預期終點，兩組的節段內晚期管腔丟失和靶病變血運重建無差別[6]。

2013年公布的RIB V研究比較了DCB與新一代依維莫司DES（EES）治療BMS內再狹窄[7]。手術即刻和平均隨訪249天時，EES組的最大管腔內徑和殘余狹窄程度均優于DCB組，但隨訪時兩組的支架內再狹窄發生率沒有顯著差異。

2010年，歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會（ESC/EACTS）指南[8]推薦DCB治療BMS內再狹窄為Ⅱa類適應證。

（2）DES內再狹窄：2011年經導管心血管治療（TCT）學術年會上公布的PEPCAD-DES研究是一項隨機、單盲、多中心研究，比較了DCB和普通球囊治療DES內再狹窄[9]。6個月隨訪結果，DCB組晚期管腔丟失明顯優于普通球囊組。

2012年TCT學術年會公布的ISAR-DESIRE 3研究比較了DCB、PES、普通球囊治療DES內再狹窄的效果[10]。6～8個月造影隨訪結果，DCB組與PES組再狹窄率相當,均優于普通球囊組。1年臨床隨訪結果盡管沒有達到統計學差異，DCB組死亡和心肌梗死的復合終點發生率更低。

2013年，歐洲介入心臟病大會上首次公布了在中國開展的前瞻性、多中心、隨機對照研究即PEPCAD China ISR，對比DCB和PES治療DES內再狹窄[11]。9個月造影隨訪結果，DCB組晚期管腔丟失較PES組達到了非劣效研究設計終點；12～24個月臨床隨訪，DCB組的全因死亡率和心血管死亡率或心肌梗死發生率均較PES組更低。

2014年TCT上公布的RIBS Ⅳ研究對比了DCB和EES治療DES內再狹窄[12]。8個月定量冠脈造影結果表明，最大管腔內徑無論是節段內還是病變內，EES組均優于DCB組；EES組的再狹窄率和晚期管腔丟失略好，但均未達到統計學差異。

2015年日本Seiji Habara[13]發表的一項最新注冊研究比較了單中心DCB和DES治療777個DES再狹窄病變的療效。6～8個月的造影顯示，DCB組的晚期管腔丟失明顯好于DES組。臨床隨訪1年時，兩組的MACE發生率沒有顯著性差異；亞組分析顯示，DCB組非局限性再狹窄病變和分叉病變的靶病變血運重建率更低。

因此，2014年ESC/EACTS指南[14]更新，推薦DCB治療支架內再狹窄，包括BMS和DES內再狹窄，為Ⅰ類A級適應證。

3.2 冠狀動脈原發病變

（1）小血管病變：盡管支架技術平臺不斷進步，冠脈小血管（內徑≤2.75 mm）置入支架后的再狹窄率依然達15%～20%。

前瞻性PEPCAD Ⅰ研究是DCB治療高危患者小血管病變的首個臨床研究，共入選118例患者,DCB組82例，DCB+BMS組32例；病變血管直徑2.25～2.8 mm，長度≤22 mm，管腔直徑狹窄≥70%[15]。經DCB治療后，由于冠脈急性彈性回縮或嚴重的夾層，28%的患者需要額外置入BMS。盡管如此，主要終點6個月冠脈造影隨訪結果，DCB組晚期管腔丟失顯著優于DCB+BMS組；DCB組節段內再狹窄率更低；12個月和36個月臨床隨訪，DCB組MACE發生率更低。

2012年發布的BELLO研究入組182例小血管病變，直徑＜2.8 mm （89%＜2.5 mm），隨機采用紫杉醇DEB （In. Pact Falcon）+補救性BMS或PES治療[16，17]。6個月造影結果顯示，DEB組在晚期管腔丟失方面不劣于甚至優于PES組。兩組6個月再狹窄與靶病變血運重建或MACE發生率無差異。兩組均無支架內血栓形成。

但在PICCOLETTO研究中，Dior DCB治療小血管病變未取得滿意結果，6個月造影時晚期管腔丟失達（1.11±0.65） mm，9個月臨床隨訪MACE發生率為35.7%，靶病變血運重建率為32.1%[18，19]。應當承認，不同的DCB臨床療效存在差異。

（2）分叉病變：盡管技術策略不斷改進，分叉病變的介入治療任具挑戰性。雙支架技術操作復雜，支架內再狹窄和血栓更易發生，雙聯抗血小板治療的時間或許更長。

2009年TCT會議上公布的PEPCAD Ⅴ分叉病變研究結果顯示，DCB治療分叉病變具有可行性[20]。該研究對28例患者冠脈分叉病變，主支和分支分別用DCB治療，主支置入BMS，分支只有在TIMI血流＜3級和（或）病變處狹窄≥50%才置入BMS。手術成功率100%，冠脈造影主支成功率為97%，分支成功率為89%；30天沒有發生MACE；隨訪9個月時，無死亡事件發生，2例支架內血栓形成，3例再狹窄，1例靶病變血運重建；在置入BMS組邊支的晚期管腔丟失更高。

PEPCAD-BIF研究對病變只在邊支（2 mm＜血管內徑≤3.5 mm）開口部位的64例患者隨機進行POBA和DCB治療[21]。9個月造影隨訪結果，兩組晚期管腔丟失分別為（0.47±0.61）mm和（0.08±0.31）mm（P=0.006）；再狹窄率分別為25.7%和5.9%（P=0.045），DCB有顯著優勢。

2014年，Kleber等[22]的注冊研究完全采用DCB治療分叉病變，帶來了理念上的革命。39例患者中33.3%為左主干分叉病變，17.9%為Medina 1.1.1分型病變，只采用DCB治療主支和分支病變，雙聯抗血小板治療1個月，之后長期口服阿司匹林。4個月臨床隨訪結果顯示，MACE發生率為7.7%，無死亡和心肌梗死發生。這無疑為DCB治療分叉病變提供了重要參考依據。

（3）慢性完全閉塞（CTO）病變：PEPCAD CTO評價了DCB聯合BMS治療CTO的有效性和安全性，以DES為對照，共入選48例患者，病變血管直徑2.5～4.0 mm，主要終點是6個月晚期管腔丟失，次要終點是6個月造影再狹窄率及6、12個月的靶病變血運重建及MACE[23]。2012年公布的結果顯示，12個月時DCB+BMS組與DES組的靶病變血運重建率均為14.6%，MACE發生率分別為14.6%和18.8%，血管造影和臨床結果上兩組無顯著差異。對于需要較短雙聯抗血小板治療、已接受抗凝治療或存在DES置入禁忌證的CTO病變患者，DCB可能是可行的替代治療方案，但還需要進一步研究觀察。

4 藥物洗脫球囊的展望

已有研究證實，DCB治療支架內狹窄，無論是BMS還是DES內再狹窄，其效果均優于普通球囊POBA，不劣于DES再次置入，更有利的是能避免再次置入支架，有望成為首選的介入治療方式。

DCB較DES存在以下優勢：（1）避免了2層甚至3層支架的重疊置入，減少對冠脈解剖的影響；（2）DCB能將藥物均勻涂布于血管壁，可減少支架金屬桿的不均勻分布而引起的內皮化延遲；（3）不需多聚合物，不會誘發晚期血栓形成；（4）有可能減少雙聯抗血小板治療時間。因此對于DES治療困難，如小血管、解剖彎曲的血管、彌漫長病變、分叉病變、口部病變，DCB是可選擇的方法。目前德國部分介入醫生對復雜、多支、彌漫長病變采取生物可降解支架與DCB結合的雜交技術治療，期待在這類病變中能進一步減少永久性支架的置入。

2013年德國專家共識[24]建議了DCB的適應證和潛在適應證，并建議雙聯抗血小板治療至少4周。其中明確的適應證包括：支架內再狹窄；小血管病變不宜置入支架的患者；正在口服抗凝藥物或口服抗凝藥物有高出血傾向的患者，例如心房顫動、置換人工心臟瓣膜患者等；有高出血風險的患者，或HASBLED評分＞3分；有計劃需要縮短雙聯抗血小板治療時間患者，或需要外科治療，如手術等；有出血功能異常或可能增加出血風險的患者，例如血友病、既往出血史、胃潰瘍、嚴重腎功能衰竭的患者。潛在適應證包括：有血管內皮功能障礙、血管痙攣性心絞痛的患者；分支病變不宜置入支架的患者；既往有亞急性支架內血栓形成史的患者；拒絕體內置入異物的患者。

DCB能完全取代DES嗎？根據現有循證醫學證據，目前答案是否定的。DCB仍然存在一些缺點，如：不能解決血管急性期彈性回縮，球囊擴張后的嚴重夾層，影響血流或發生急性血管閉塞，此時仍需要緊急置入支架。另外，DES置入后在最大管腔內徑上的確優于DCB，加上不斷更新換代，新產品的療效和安全性不斷提高，遠期療效有可能優于DCB，特別是靶病變血運重建率。因此，還需要更優的產品及更大樣本量和更長時間隨訪的臨床研究提供更多的循證醫學證據。

總之，DCB治療冠脈病變，無論是支架內再狹窄還是原發病變，其可行性、安全性和有效性都得到了初步的證實，其在減少抗血小板治療需要及人體內永久性置入支架等方面具有優勢。因此，DCB很有可能成為更優化的介入治療方法。

[1] Scheller B, Speck U, Schmitt A, et al. Addition of paclitaxel to contrast media prevents restenosis after coronary stent implantation. J Am Coll Cardiol, 2003, 42: 1415-1420.

[2] Scheller B, Speck U, Abramjuk C, et al. Paclitaxel balloon coating, a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulation, 2004, 110: 810-814.

[3] Scheller B, Hehrlein C, Bocksch W, et al. Treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter. N Engl J Med, 2006, 355: 2113-2124.

[4] Scheller B1, Clever YP, Kelsch B, et al. Long-term follow-up after treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter. JACC Cardiovasc Interv, 2012, 5: 323-330.

[5] Unverdorben M, Vallbracht C, Cremers B, et al. Paclitaxel-coated balloon catheter versus paclitaxel-coated stent for the treatment of coronary in-stent restenosis. Circulation, 2009, 119: 2986-2994.

[6] Fischer D, Scheller B, Sch?fer A, et al. Paclitaxcel-coated balloon plus bare metal stent vs. sirolimus-eluting stent in de novo lesions: an IVUS study. EuroIntervention, 2012, 8: 450-455.

[7] Alfonso F, Pérez-Vizcayno MJ, Cárdenas A, et al. A randomized comparison of drug-eluting balloon versus everolimus-eluting stent in patients with bare-metal stent-in-stent restenosis: the RIBS V Clinical Trial （Restenosis Intra-stent of Bare Metal Stents: paclitaxel-eluting balloon vs. everolimuseluting stent）. J Am Coll Cardiol, 2014, 63: 1378-1386.

[8] Taggart DP, Boyle R, de Belder MA, et al. The 2010 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularisation. Heart, 2011, 97: 445-446.

[9] Rittger H, Brachmann J, Sinha AM，et al. A randomized, multicenter, single-blind trial comparing paclitaxel-coated balloon angioplasty with plain balloon angioplasty in drug-eluting stent restenosis. J Am Coll Cardiol, 2012, 59: 1377-1382.

[10] Byrne RA, Neumann FJ, Mehilli J, et al. ISAR-DESIRE 3 investigators. Paclitaxel-eluting balloons, paclitaxel-eluting stents, and balloon angioplasty in patients with restenosis after implantation of a drug-eluting stent （ISAR-DESIRE 3）: a randomised, open-label trial. Lancet, 2013, 381: 461-467.

[11] Xu Bo, Gao RL, Wang JA, et al. A prospective, multicenter, randomized trial of paclitaxel-coated balloon versus paclitaxel-eluting stent for the treatment of drug-eluting stent in-stent restenosis: results from the PEPCAD China ISR trial. JACC Cardiovasc Interv, 2014, 7: 204-211.

[12] Alfonso F, Pérez-Vizcayno MJ, Cárdenas A, et al. Rationale and design of the RIBS IV randomised clinical trial （drug-eluting balloons versus everolimus-eluting stents for patients with drug-eluting stent restenosis）. EuroIntervention, 2014 Sep 22. PMID: 25244700.

[13] Habara S, Kadota K, Kanazawa T, et al. Paclitaxel-coated balloon catheter compared with drug-eluting stent for drug-eluting stent restenosis in routine clinical practice. EuroIntervention, 2015 Feb 19. PMID:25692611.

[14] Kolh P, Windecker S, Alfonso F, et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology （ESC） and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery （EACTS）. Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions （EAPCI）. Eur J Cardiothorac Surg, 2014, 46: 517-592.

[15] Unverdorben M, Kleber FX, Heuer H, et al. Treatment of small coronary arteries with a paclitaxel-coated balloon catheter in the PEPCAD I study: are lesions clinically stable from 12 to 36 months? EuroIntervention, 2013, 9: 620-628.

[16] Latib A, Colombo A, Castriota F, et al. A randomized multicenter study comparing a paclitaxel drug-eluting balloon with a paclitaxel-eluting stent in small coronary vessels: the BELLO （Balloon Elution and Late Loss Optimization） study. J Am Coll Cardiol, 2012, 60: 2473-2480.

[17] Naganuma T, Latib A, Sgueglia GA, et al. A 2-year follow-up of a randomized multicenter study comparing a paclitaxel drug-eluting balloon with a paclitaxel-eluting stent in small coronary vessels the BELLO study. Int J Cardiol, 2015, 184C: 17-21.

[18] Rittger H, Scheller B. Drug-coated balloon in the treatment of small vessel disease. Heart, 2014, 100: 274-275.

[19] Cortese B, Micheli A, Picchi A , et al. Paclitaxel-coa balloon versus drug-eluting stent during PCI of small coronary vessles, a prospective randomized clinical trial. Heart, 2010, 96: 1291-1296.

[20] Mathey DG, Wendig I, Boxberger M, et al. Treatment of bifurcation lesions with a drug-eluting balloon: the PEPCAD V （Paclitaxel Eluting PTCA Balloon in Coronary Artery Disease） trial. EuroIntervention, 2011, Suppl K: K61-65.

[21] Kleber FX, Schulz A, Mathey D, et al. Percutanous coronary intervention with drug coated balloons only for coronary bifurcation lesions-results of the randomized PEPCAD-BIF trial. TCT, 2014.

[22] Schulz A, Hauschild T, Kleber FX. Treatment of coronary de novo bifurcaiton lesions with DCB only strategy. Clin Res Cardiol, 2014, 103: 451-456.

[23] W?hrle J, Werner GS. Paclitaxel-coated balloon with bare-metal stenting in patients with chronic total occlusions in native coronary arteries. Catheter Cardiovasc Interv, 2013, 81: 793-799.

[24] Kleber FX, Mathey DG, Rittger H, et al. How to use the drug-eluting balloon: recommendations by the German consensus group. EuroIntervention, 2011, Suppl K: K125-128.

2015-04-02）

（編輯：朱柳媛）

100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外心血管病醫院 冠心病診治中心

楊偉憲 副主任醫師 博士 主要從事冠心病介入治療和臨床研究 wxyang2009@sina.com 通訊作者： 喬樹賓 qsbfw@sina.com

R54

C

1000-3614（2015）05-0409-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.05.001