急性冠狀動脈綜合征抗血小板治療歐美指南之異同

陳紀林，郭遠林

急性冠狀動脈（冠脈）綜合征（ ACS）是一組冠心病急癥的統稱，包括不穩定性心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死及心原性猝死。不穩定斑塊破裂繼發血栓形成導致冠脈管腔完全或近乎完全閉塞是這組冠脈急癥的共同病理學特征，其最致命的病理生理過程是血小板及凝血系統的瀑布式激活[1,2]。正因如此，抗血小板抗凝治療是ACS治療策略的重中之重，然而，對這一重要策略的某些方面，極具國際影響力的歐美兩大最新指南卻不盡相同[3-5]。了解ACS抗血小板治療歐美指南之異同，分析和討論其緣何不同，對制定我國ACS的抗血小板策略具有重要借鑒意義。

1 ST段抬高型心肌梗死

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）主要有四種治療策略:直接經皮冠脈介入治療（PCI）、溶栓治療、冠脈旁路移植術（CABG）及非再灌注治療，每一種治療決策均包含相應的抗血小板治療。

1.1 阿司匹林

歐美指南均推薦所有STEMI患者長期應用阿司匹林治療，但在負荷及維持劑量推薦上略有差異。直接PCI的阿司匹林負荷劑量歐美指南推薦類似；但對溶栓治療者，歐洲指南的推薦負荷劑量范圍更大（口服高限500mg）而美國指南的負荷劑量范圍相對較窄（口服高限325mg）。關于阿司匹林維持劑量，2012年歐洲心臟學會（ESC）指南認為，大規模隨機臨床試驗CURRENT/OASIS 7研究未能證實高劑量（300～325mg/天）較低劑量阿司匹林（75～100mg/天）在臨床硬終點上有差異，而后者胃腸道出血并發癥發生率更低，因此長期治療推薦75～100mg/天的小劑量阿司匹林[6]。然而，2013年美國心臟病學院基金會/美國心臟協會（ACCF/AHA）指南則推薦較高的阿司匹林維持劑量（81～325mg/天，Ⅰ類推薦、A級證據），81mg/天的小劑量阿司匹林只是作為Ⅱa類推薦、B級證據的優先推薦維持劑量。需要注意的是，鑒于PLATO研究結果，當與替卡格雷聯用時，阿司匹林81mg/天是唯一推薦的維持劑量[7]。

1.2 二磷酸腺苷受體抑制劑及雙聯抗血小板治療

歐美指南均推薦STEMI患者采用阿司匹林聯合二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑的雙聯抗血小板治療（DAPT），然而，在DAPT的具體策略即ADP受體抑制劑的選擇上歐美指南差異較大。ADP受體抑制劑包括氯吡格雷、普拉格雷或替卡格雷，2012年歐洲指南建議行直接PCI 者優先選擇替卡格雷或普拉格雷，只有當二者均不能獲得或有禁忌癥時方選擇氯吡格雷，可見，直接PCI 時氯吡格雷的治療地位在歐洲指南中明顯下降[7,8]；而2013美國指南則認為目前證據尚不足以說明普拉格雷或替卡格雷優于氯吡格雷，選擇DAPT的第二種抗血小板藥物用于直接PCI 時，三種ADP抑制劑具有同等推薦地位。在普拉格雷的適應證選擇上，歐美兩大指南亦有所不同，歐洲指南強調75歲以上、有卒中/一過性腦缺血發作（TIA）病史者不予選擇，而美國指南強調有卒中/TIA病史者及此次置入藥物洗脫支架（DES）時不予選擇，但未對年齡加以限制。此外，替卡格雷或普拉格雷目前均尚未獲得用于溶栓治療的證據，因此，目前歐美指南均推薦溶栓治療時應采用氯吡格雷聯合阿司匹林的DAPT方案。

對于延期PCI 的相關抗血小板治療，歐美指南均推薦阿司匹林聯用氯吡格雷或普拉格雷，而替卡格雷尚缺乏用于延期PCI 的證據故均未推薦；在對氯吡格雷和普拉格雷的具體推薦上歐美兩大指南略有差異。歐洲指南建議優先選擇普拉格雷，而美國指南在推薦普拉格雷時對前期使用的溶栓劑類型及使用時間進行了明確限制，即:纖維蛋白特異的溶栓劑治療＞24小時或非纖維蛋白特異的溶栓劑治療＞48小時后行PCI 者，推薦阿司匹林基礎上聯合普拉格雷（Ⅱa類推薦、B級證據）；此外，建議氯吡格雷負荷量需根據溶栓劑使用時間而定:溶栓＞24小時予600mg，反之300mg，而歐洲指南未做具體推薦。

關于CABG術前相關的DAPT治療，歐洲指南建議:非緊急CABG術前氯吡格雷應至少停用5天、替卡格雷至少停用3～5天、普拉格雷應至少停用7天。美國指南建議:CABG術前不停阿司匹林（Ⅰ類推薦、C 級證據）；體外循環下緊急CABG時，應盡可能停用氯吡格雷或替卡格雷至少24小時（Ⅰ類推薦、B 級證據）；氯吡格雷或替卡格雷停用不到24小時者可考慮進行非體外循環的緊急CABG（Ⅱb類推薦、B 級證據）；氯吡格雷/替卡格雷停用不到5天，或普拉格雷停用不到7天者亦可考慮進行非體外循環的緊急CABG（Ⅱb類推薦、C 級證據）[9,10]。

關于DAPT的療程，目前歐美指南對于直接PCI 均推薦DAPT達1年，美國指南對于置入DES患者建議DAPT達1年以上（Ⅱb類推薦、C 級證據）；但在溶栓治療時略有不同，歐洲指南未作出明確療程推薦，美國指南建議至少14天或達1年；對于延期PCI 置入DES者，歐洲指南建議DAPT達1年，美國指南相對更積極，建議“至少”1年；對未能進行再灌注治療的患者，歐洲指南建議DAPT達1年（Ⅱa類推薦、C 級證據），美國指南則未作出明確DAPT療程建議[9,10]。目前尚無充分的證據表明更短或更長期的DAPT獲益更多，非常重要的一點是必須告知患者及其醫生避免過早停用DAPT而導致缺血事件風險增加。

1.3 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑

關于靜脈糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑[GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑（GPI）]適應證，歐美指南均推薦其用于直接PCI術中或某些特定情況下的PCI術前上游治療，如高危患者擬行直接PCI的轉運途中，但均不建議其用于非直接PCI術前的常規上游治療、溶栓輔助治療、延期PCI治療及非再灌注治療。緊急CABG術前，靜脈用短效GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑（依替巴肽、替羅非班）應停用至少2～4小時；阿昔單抗應停用至少12小時。歐美指南在具體藥物的選擇及用法上大致相同，僅對于阿昔單抗略有不同，美國指南推薦可用于冠脈內注射（Ⅱb類推薦、B級證據），而歐洲指南則無此用法推薦[9,10]。

2 不穩定性心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死

迄今最新的歐美非ST段抬高型ACS指南為2011年ESC及2012年ACCF/AHA指南。對于不穩定性心絞痛（UA）/及非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），歐美指南基本一致、不同很少，主要差異表現為對ADP抑制劑的選擇及GPI的應用[11-14]。

2.1 阿司匹林

歐美兩大指南均推薦盡早啟用阿司匹林并作為終生治療，但在維持劑量上略有不同，歐洲推薦75～100mg/天的小劑量阿司匹林，而美國推薦的維持劑量相對較高:162～325mg/天（支架術后1～6個月）或75～162mg/天（出血高危者及支架＞6個月者）。

2.2 二磷酸腺苷受體抑制劑及雙聯抗血小板治療

歐美指南一致推薦盡早聯用ADP受體抑制劑，包括氯吡格雷、替卡格雷及普拉格雷。鑒于TRITON TIMI-38研究及PLATO研究，ESC認為普拉格雷、替卡格雷均優于氯吡格雷[7,8]，故歐洲指南優先推薦普拉格雷及替卡格雷（其中普拉格雷應在已知冠脈情況并擬行PCI時選用），只有當二者均不能獲得或存在禁忌癥時方推薦氯吡格雷。而美國指南同等強度推薦氯吡格雷與替卡格雷用于PCI術前及PCI當時，以及普拉格雷用于PCI當時。介入治療術后，兩大指南均推薦氯吡格雷以雙倍的維持劑量服用一周后再轉為常規維持劑量，但推薦強度略有不同，歐洲為Ⅱa類推薦、B級證據，而美國為Ⅱb類推薦、B級證據。對于選擇保守治療的患者，歐洲指南優先選擇替卡格雷，而美國指南以同等強度及證據推薦氯吡格雷或替卡格雷，但兩大指南均不推薦普拉格雷用于保守治療的DAPT。此外，對于DAPT療程，兩大指南略有差異，歐洲指南無論治療方式均推薦DAPT達12個月以上，而美國指南僅推薦介入治療者DAPT達12個月以上，對于保守治療者推薦達12個月即可。

2.3 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑

歐美指南均建議，高危非ST段抬高ACS患者在介入治療時應聯合靜脈GPI（阿昔單抗、依替巴肽或替羅非班）；此外，均推薦已接受DAPT的患者在進行診斷性造影術前或PCI術前可給予GPI治療，且優先選擇依替巴肽或替羅非班。

但是，兩大指南在UA/NSTEMI的GPI應用上亦存在一些不同意見。歐洲指南對所有患者均不建議常規上游使用靜脈GPI，美國指南則認為只有缺血事件低危而出血風險高危的患者不建議上游使用GPI。歐洲指南不推薦保守治療患者在DAPT基礎上聯合GPI治療（Ⅲ類推薦、A級證據），而美國指南則認為保守治療患者在DAPT基礎上加用依替巴肽或替羅非班有可能獲益（Ⅱb類推薦、B級證據）。美國指南建議早期介入治療者若使用比伐盧定抗凝則不考慮靜脈GPI，此外，對不擬行PCI的患者不推薦使用阿昔單抗，歐洲指南對這些均未做明確建議。

綜上所述，最新歐美ACS指南的抗血小板治療推薦總體上是一致的，但在阿司匹林的維持劑量、ADP受體抑制劑的選擇及GPI的應用上有所不同。其中最突出的是關于新型ADP受體抑制劑的選擇，歐洲指南相對積極，美國指南則趨于保守。這主要是由于歐美專家對相關臨床試驗的解讀分析不完全一致，在是否納入亞組研究及新藥的其他相關研究結果方面也不一致。歐美兩大國際指南不僅存在差異，且所采用證據來源少有亞裔人群的數據，我們需要結合國人自己的ACS數據進行具體分析，進而指導我國的ACS臨床實踐。

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