T淋巴細胞亞群在妊娠與復發(fā)性自然流產(chǎn)中作用及治療研究進展①

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.027

T淋巴細胞亞群在妊娠與復發(fā)性自然流產(chǎn)中作用及治療研究進展①

彭莉綜述李霞②審校

(山東省腫瘤醫(yī)院,濟南250117)

中圖分類號R392-3

文獻標志碼碼A

文章編號號1000-484X(2015)11-1561-05

①本文為國家自然科學基金項目(No.81373670)、山東省自主創(chuàng)新成果轉化專項(2013ZHZX2A0405)、山東省科技發(fā)展計劃項目(No.2012GSF11840)、山東省自然科學基金項目(No.ZR2010HQ066)、山東省計生委項目[No.[2014]814、山東省中管局項目(2013-216，2013-218]，濟南市科技明星計劃項目(濟科合字2012)。

②山東省醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所腫瘤免疫與中藥免疫重點實驗室,濟南250062。

作者簡介：彭莉(1977年-)，女，主要從事中藥免疫藥理研究，E-mail:pengli216@126.com。

通訊作者及指導教師：李霞(1979年-)，女，博士，副研究員，碩士生導師，主要從事生殖免疫基礎及臨床基礎研究，E-mail:786753868@qq.com。

胚胎攜帶父方的MHC單元型，相對于母體猶如同種異體移植，母胎免疫耐受是妊娠建立與維持的前提，機體免疫系統(tǒng)在其中發(fā)揮著復雜而精細的調控作用。T淋巴細胞是機體免疫調節(jié)的主體，主要包括輔助性T淋巴細胞(Th cell)及調節(jié)性T淋巴細胞(Treg)，在抵御外界病原體感染、維持機體內環(huán)境穩(wěn)定過程中發(fā)揮著重要作用。隨著生殖免疫學研究的不斷深入，已證實不同T淋巴細胞亞群在誘導與維持母胎免疫耐受中發(fā)揮著不同作用，其亞群失衡將打破母胎免疫耐受狀態(tài)，導致流產(chǎn)及其他妊娠相關疾病的發(fā)生。復發(fā)性自然流產(chǎn)(RSA)是指自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生2次或2次以上，其發(fā)病率約為妊娠總數(shù)的3%～5%[1]。RSA發(fā)病原因復雜，除內分泌因素、解剖因素、染色體因素外，約80%病因不明，成為困擾育齡婦女生殖健康的難題，對其病因與防治的研究成為生殖醫(yī)學領域的重點、熱點與難點。T淋巴細胞在母胎免疫耐受中發(fā)揮著重要作用，其中T淋巴細胞亞群失衡在其發(fā)病中的作用日益受到關注。本文通過分析近15年國內外相關研究報道，探討T淋巴細胞亞群在妊娠維持與丟失中的作用，以期進一步揭示RSA的發(fā)病機制，為臨床診斷與防治提供科學依據(jù)。

1T淋巴細胞與正常妊娠

1.1輔助性T淋巴細胞輔助性T淋巴細胞(Th)根據(jù)其表面標志和功能特征可分為Th1/Th2/Th17亞群，分別產(chǎn)生特征性細胞因子，主導不同的免疫反應。Th細胞亞群之間相互調節(jié)，形成復雜而精細的調控網(wǎng)絡，共同發(fā)揮其免疫調節(jié)功能。Th1亞群主要分泌白細胞介素2(IL-2)、IL-12、IFN-γ和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等細胞因子，主要介導細胞免疫、炎性反應、遲發(fā)性超敏反應和急性排斥反應[2]；Th2亞群特征性分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等細胞因子，主要介導體液免疫，具有誘導免疫耐受的作用，有利于母胎免疫耐受的建立與維持[3]；Th17細胞主要分泌IL-17、IL22等促炎癥因子[4]，在機體抗病原體感染中發(fā)揮著重要作用，其過量表達可造成機體炎癥損傷[5]。Th1/Th2/Th17亞群間相互調節(jié)，形成復雜而精細的免疫調控網(wǎng)絡，在機體抵抗病原體感染及維持機體內環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮著重要作用[6]。

1.2輔助性T淋巴細胞與正常妊娠研究發(fā)現(xiàn)，輔助性T細胞亞群分化狀態(tài)與妊娠結局密切相關。正常妊娠表現(xiàn)為一種特殊的Th2偏移現(xiàn)象，當Th1型細胞因子過度表達時，將導致流產(chǎn)的發(fā)生[7]。在大量實驗的基礎上，Wegmann[8]首次提出妊娠是以Th2型細胞因子為主的生理現(xiàn)象。Makhseed等[9]利用流式細胞儀直接檢測妊娠期婦女外周血單個核細胞(PBMC)中CD4+T細胞的亞群，結果表明正常妊娠晚期外周血中Th1細胞比例較未孕婦女明顯下降，Th2細胞比例在孕早期即明顯升高，孕中期Th1/Th2細胞比例明顯下降。正常妊娠母胎界面 Th1/Th2型免疫平衡始終保持在最有利于維持妊娠的Th2型免疫偏倚狀態(tài)，Th1/Th2細胞因子平衡向Th1型細胞因子偏移與復發(fā)性流產(chǎn)密切相關[10]。由此可見妊娠期母體通過復雜的免疫調節(jié)網(wǎng)絡[11]，抑制Th1型細胞因子產(chǎn)生，促進Th2型細胞因子表達，進而誘導母胎免疫耐受狀態(tài)。Th17細胞是新發(fā)現(xiàn)的T細胞亞群，對其在母胎免疫耐受中的作用逐漸受到重視。研究發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)患者IL-17表達較正常人明顯升高，提示Th17亞群可能在RSA中扮演了重要角色[12]。

1.3調節(jié)性T淋巴細胞(Treg)Treg是不同于Th1和Th2的具有調節(jié)功能的T細胞群體，其胞膜表面表達IL-2受體α鏈(CD25)、胞核中表達Foxp3轉錄因子，具有免疫調節(jié)功能，在誘導與維持機體免疫耐受中發(fā)揮著重要作用，其表達降低可導致移植排斥及多種自身性免疫疾病的發(fā)生[13]。根據(jù)Treg的來源不同可將其分為天然產(chǎn)生的自然Treg(nTreg)和誘導產(chǎn)生的調節(jié)Treg(iTreg)兩類[14]。根據(jù)其表面標記、產(chǎn)生的細胞因子和作用機制的不同，Treg可分為CD4+CD25+Treg細胞、Tr1和Th3等多種亞型[15]。CD4+CD25+Treg細胞與Th2細胞均可使脫膜微環(huán)境呈免疫耐受狀態(tài)而使得妊娠得以維持[16]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Treg是機體以主動方式獲得和維持自身耐受的重要方式。Treg通過細胞-細胞間直接接觸及分泌抑制性細胞因子等方式，抑制免疫效應細胞增殖與活化，在維持機體內環(huán)境穩(wěn)定、誘導移植耐受中發(fā)揮重要作用。

1.4Treg與正常妊娠妊娠是特殊的免疫耐受狀態(tài)，Treg在其中的作用成為研究的熱點。研究發(fā)現(xiàn)Treg在妊娠免疫耐受中發(fā)揮了極其重要的作用，早期人類妊娠蛻膜中含有大量CD4+CD25+Treg，其數(shù)量或功能的異常將導致妊娠的丟失[17]。Treg與Th17細胞在分化途徑上有相似之處，兩者起源于共同的祖細胞，且分化過程都需要TGF-β。在TGF-β作用下，T細胞向Treg亞群分化，在IL-6與TGF-β共同作用下，T細胞向Th17亞群分化[18]。因此，Th17/Treg亞群的平衡狀態(tài)在妊娠維持中的作用日益受到關注。我們前期研究亦證實，妊娠小鼠及妊娠婦女母胎界面Treg表達較未妊娠狀態(tài)明顯升高，Th17/Treg亞群向Treg偏移，證實Treg在母胎免疫耐受的建立與維持中發(fā)揮著重要作用[19，20]。

2T淋巴細胞亞群失衡與RSA

2.1Th亞群失衡與RSATh1/Th2/Th17亞群在正常妊娠建立與維持中發(fā)揮著重要作用，其亞群失衡狀態(tài)可導致流產(chǎn)的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，RSA患者母胎界面Th1/Th2平衡向Th1偏移[21]。T-bet和GATA-3分別是Th1、Th2亞群分化特異性轉錄因子[22]，研究證實，RSA患者脫膜組織GATA-3 mRNA表達下降、T-bet mRNA 表達升高，且兩者表達呈明顯負相關[23]。Sehmsdorfd等[24]研究表明，在正常早孕婦女和自然流產(chǎn)患者外周血中Th1/Th2細胞因子蛋白表達水平無明顯改變，但在脫膜組織中，自然流產(chǎn)患者的Th1型細胞因子水平明顯升高，提示在外周血改變尚不明顯時，局部的脫膜組織已發(fā)生明顯的Th1/Th2偏移，進一步說明母胎界面Th1/Th2的細胞因子失衡與RSA有著密切關系。但在妊娠過程中并非Th1型細胞因子表達越低越好，也不是Th2型細胞因子含量越高越好，關鍵在于Th1/Th2型細胞因子之間的動態(tài)平衡[25]。Th17在分化過程中特異性地表達轉錄因子STAT3和核受體RORγt[26，27]。TGF-β和 IL-6首先啟動Th17分化，隨后Th17自分泌產(chǎn)生IL-21擴大分化規(guī)模、活化STAT3、誘導RORγt表達,IL-23則在分化后期維持Th17穩(wěn)定分化成熟[28]。研究顯示，正常妊娠中Treg亞群比例較未妊娠狀態(tài)顯著升高，Th17/Treg平衡向Treg偏移[29]；復發(fā)性流產(chǎn)模型動物及患者Th17亞群比例較正常妊娠升高，Treg亞群比例降低，Th17/Treg平衡向Th17偏移，提示Th17/Treg偏移在妊娠維持及流產(chǎn)發(fā)生中扮演了重要角色[30]。因此，妊娠時調節(jié)母體免疫耐受的機制不再局限于Th1/Th2模式，而是擴展為Th1/Th2/Th17/Treg模式[31]。

2.2Treg與RSATreg在免疫耐受中發(fā)揮著重要作用，Sasaki等[32]研究顯示自然流產(chǎn)患者蛻膜Treg數(shù)量比正常妊娠人工流產(chǎn)患者顯著降低，提示Treg在母胎免疫耐受誘導與維持中起重要作用。楊卉等[33]研究發(fā)現(xiàn)，正常早孕婦女蛻膜組織中CD4+CD25bright/CD4+比例較外周血顯著增加，而RSA患者蛻膜組織中CD4+CD25bright/CD4+比例與外周血相比無顯著增加，且RSA患者蛻膜組織中CD4+CD25bright/CD4+比例較正常早孕婦女明顯降低，提示蛻膜局部CD4+CD25+Treg細胞的變化較外周血更加明顯。在胚胎抗原的刺激下，Treg細胞優(yōu)先募集或主要集中在母胎界面即蛻膜局部，一旦蛻膜組織中CD4+CD25+Treg細胞數(shù)量減少，母體就不能建立有效的母胎免疫耐受，從而使胚胎遭到免疫攻擊而被母體排斥，導致流產(chǎn)的發(fā)生[34-36]。有研究通過流式細胞分析和酶聯(lián)免疫吸附試驗發(fā)現(xiàn)，RSA患者外周血中IL-17濃度及Th17細胞所占比例均顯著高于正常孕早期和非孕期婦女，而Treg比率顯著低于正常孕早期婦女，Th17/Treg比值明顯高于正常孕早期和非孕期婦女，提示Th17/Treg亞群失衡參與了RSA的發(fā)生[37-39]。

3調節(jié)T淋巴細胞亞群平衡治療RSA研究進展

T淋巴細胞亞群平衡在妊娠建立與維持中發(fā)揮著重要作用，其亞群失衡導致了RSA的發(fā)生。因此，靶向誘導T淋巴細胞亞群平衡介導母胎免疫耐受的方法成為目前臨床研究的熱點，并取得了較好療效。

3.1西醫(yī)治療進展

3.1.1主動免疫治療主動免疫治療是采用淋巴細胞毒實驗檢測封閉抗體，應用丈夫或無關健康人外周血淋巴細胞行皮下免疫治療。RSA患者存在Th1型細胞因子的過度表達，逆轉Th1偏移可以治療RSA。韓嵐等[40]研究表明，淋巴細胞免疫治療能夠提高Th2型細胞因子及下調Th1因子，促使Th1/Th2的平衡,進一步誘導免疫耐受。周衛(wèi)琴等[41]都通過對RSA患者進行淋巴細胞主動免疫治療，觀察其細胞因子的變化進一步表明了逆轉RSA患者的Th1型細胞因子偏移，使其向Th2型細胞因子偏移，有助于RSA的治療。通過淋巴細胞的免疫療法能上調Th2型細胞因子，增強Th2型細胞因子的免疫應答，誘導RSA患者對胚胎抗原或夫源抗原產(chǎn)生免疫反應，刺激患者產(chǎn)生足夠的封閉抗體，誘導Th2偏移，改變Th1/Th2細胞的平衡。RSA患者經(jīng)過主動免疫治療后妊娠成功者，其體內的Treg細胞較治療前明顯增加[42]。許園園等[43]研究結果表明主動免疫治療可以提高外周血CD4+CD25+T細胞、CD4+CD25highT細胞水平，提示主動免疫治療可能是通過提高外周血CD4+CD25+調節(jié)性T細胞及CD4+CD25highT淋巴細胞的表達來調控母胎界面免疫耐受的形成。因此深入研究T細胞亞群失衡的原因，尋找特異性逆轉T細胞失衡的有效方法，有望成為治療RSA的突破口。

3.1.2過繼傳輸治療過繼傳輸治療是指將體外激活的自體或異體免疫效應細胞輸注給患者體內的治療方法。治療復發(fā)性流產(chǎn)是因為免疫球蛋白含有抗胎盤滋養(yǎng)層抗原的獨特型抗體及抗獨特型抗體，可用于自身抗獨特型抗體產(chǎn)生不足的習慣性流產(chǎn)。陳巧兒等[44]用丙種球蛋白治療原因不明性反復自然流產(chǎn)封閉抗體陰性患者，發(fā)現(xiàn)治療后CD4+T細胞、 CD4+/CD8+比率有明顯增高，CD8+T細胞明顯下降，妊娠成功率明顯升高。目前，尚未見過繼轉輸Th2或Treg亞群治療RSA的研究報道，分析主要與體內外環(huán)境改變導致轉輸細胞表型與功能不夠穩(wěn)定有關，其技術難點的突破將為RSA治療帶來良好的前景。

3.2中醫(yī)藥治療進展中醫(yī)無RSA病名，依據(jù)其癥狀歸屬于中醫(yī)學“胎漏”、“胎動不安”、“滑胎”范疇。中醫(yī)認為腎虛、氣血虛弱、熱擾沖任、瘀血內阻是本病的主要病因病機，而腎虛狀態(tài)存在免疫調節(jié)機制的異常[45]。研究顯示，中醫(yī)藥可通過調節(jié)患者的免疫功能達到治療RSA的作用。李昆明等[46]研究證實補腎益氣方可提高血清PRL、P水平和脫膜PRLR與PR的mRNA表達；上調Th2細胞因子表達、下調脫膜Th1細胞因子表達Th1/Th2比率，進而治療RSA。常淑華等[45]研究發(fā)現(xiàn)安胎靈聯(lián)合西藥保胎能有效上調CD4+/CD8+比例，逆轉Th1/Th2細胞因子平衡失衡，進而發(fā)揮治療RSA作用。何冬梅等[47]研究發(fā)現(xiàn)補腎經(jīng)典方劑壽胎丸能夠通過干預RSA小鼠母胎界面STAT信號通路進而調節(jié)T細胞亞群分化，逆轉T細胞亞群失衡狀態(tài)，治療RSA。田蔥等[48]研究報道安胎種子丸可以調節(jié)T細胞因子的平衡，從而阻止胎兒免受免疫攻擊，利于妊娠維持。以上研究為中藥調節(jié)T細胞亞群平衡治療RSA提供了實驗依據(jù)，為中醫(yī)藥臨床治療提供了新的靶點與途徑。

綜上所述，T淋巴細胞亞群已由傳統(tǒng)的Th1/Th2模式擴展為Th1/Th2/Th17/Treg模式，T細胞亞群平衡狀態(tài)在妊娠建立與維持中發(fā)揮著重要作用，其亞群失衡參與了RSA的發(fā)生。靶向誘導T細胞亞群分化的方法為臨床治療提供了新的思路，并取得了初步療效，具有良好的應用前景。然而，目前RSA發(fā)病過程中導致T細胞亞群失衡的始動因素尚未明確，進而限制了從根本上調節(jié)T細胞亞群方法的應用。藥物或細胞過繼轉輸逆轉T細胞亞群失衡的方案治療RSA雖然取得了一定療效，但仍存在藥物特異性差及細胞轉輸療效不穩(wěn)定、易導致感染等副作用。因此，深入探討RSA發(fā)病過程中T細胞失衡的始動因素，將進一步闡釋RSA發(fā)生時T細胞亞群失衡原因，為臨床精確治療提供有效的靶點與途徑。

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[收稿2014-08-17修回2014-09-18]

(編輯倪鵬)