中樞5-HT能系統在早發性抑郁中的作用研究

網絡出版時間：2014-12-4 13:45網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/doi/10.3969/j.issn.1001-1978.2015.01.005.html

中樞5-HT能系統在早發性抑郁中的作用研究

鄭莉明,史亞飛,吳皓萌,徐志偉

(廣州中醫藥大學基礎醫學院，廣東 廣州510405)

中國圖書分類號：R322.81；R394.2；R749.42；R971.9

摘要：早發性抑郁的發病機制尚不明確。現僅有選擇性5-HT重攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)SSRIs批準用于臨床治療早發性抑郁，顯示出五羥色胺(5-hydroxytryptamine/serotonin，5-HT)5-HT是早發性抑郁發病機制中最重要的神經遞質。目前有關中樞5-HT能系統在早發性抑郁中的作用研究主要集中在5-HT合成不足、5-HT運輸功能障礙等方面，并與5-HT能系統較早發育成熟有關。色氨酸吸收障礙以及5-HT合成障礙都會導致5-HT合成不足；同時，5-HT轉運體蛋白(5-HTT)基因多態性位點5-HTTLPR低轉錄效率基因型可能會增加早發性抑郁的患病風險。為進一步理解中樞5-HT能系統在早發性抑郁中的作用，未來需要進行更廣泛更深入的基礎及臨床研究。

關鍵詞：早發性抑郁；中樞5-HT能系統；5-HT；5-HTT；發育成熟；SSRIs

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2015.01.005

文章編號：

文獻標志碼：A1001-1978(2015)01-0019-05

收稿日期:2014-09-06,修回日期:2014-11-02

基金項目：國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)項目子課題(No 2011CB505103)；國家自然科學基金資助項目(No 81173144)；廣東省科技攻關項目(No 2012B031800206)

作者簡介：鄭莉明(1988-)，女，碩博連讀研究生，研究方向：中醫藥抗應激損傷的理論與應用，E-mail：897898215@qq.com;

通訊作者史亞飛(1976-)，男，博士，研究員，碩士生導師，研究方向：中醫肝藏象理論及其應用基礎，，E-mail：446750173@qq.com

Abstract：Nowadays the pathogenesis of early-onset depression is still uncertain. Only SSRIs are currently approved for clinical use as antidepressants in children and adolescents, indicating that 5-HT is the most important neurotransmitter involved in the disease. Current studies with regard to central 5-HTergic system in early-onset depression mainly focus on 5-HT synthesis deficiency, 5-HT transportation dysregulation, as well as the earlier maturation of 5-HT system than norepinephrine system.5-HT precursor tryptophan malabsorption and dysregulation of 5-HT synthesis can contribute to 5-HT deficiency. Moreover, the 5-HTTLPR low-expressing genotypes may increase the risk of early-onset depression. It is necessary to make preclinical and clinical studies more widely and deeply about the effect of central 5-HTergic system in early-onset depression in future.

早發性抑郁癥(early-onset depression)，是指在未成年期(主要包括兒童期和青少年期)發病的抑郁癥[1]。調查表明，重癥抑郁(major depressive disorder，MDD)在兒童和青少年中有較高的發病率、復發率和死亡率，嚴重影響兒童和青少年心理社會功能的正常發展，并可能造成終生損害。盡管早發性抑郁和成年抑郁在臨床表現和病程方面有一定的相似性，但兩者的神經生物學改變以及對治療的反應存在明顯差異。其中最突出的是抗抑郁藥物治療早發性抑郁患者的效果不及治療成年抑郁[2]，只有選擇性5-HT重攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)批準用于該病的臨床治療[3],提示中樞五羥色胺(5-hydroxytryptamine/serotonin，5-HT)能系統改變可能是早發性抑郁神經生物學改變的最主要機制，其神經回路有著獨特的病理生理變化。

1中樞5-HT能系統在早發性抑郁中的功能改變

早發性抑郁和成年抑郁患者都存在單胺能神經遞質系統的失調，但其異常的表現并不相同。研究發現，抑郁癥動物模型(flinders sensitive line，FSL)大鼠中，在成年大鼠伏核和下丘腦所檢測到的單胺類神經遞質及其代謝產物都較正常對照組(SD大鼠)增加[4-5]，而青春期前的FSL大鼠伏核只有一些單胺類代謝產物較對照組(SD大鼠)增加[2]。具體地說，成年FSL大鼠伏核和下丘腦的5-HT、5-HT代謝產物5-HIAA、多巴胺、組胺代謝產物DOPAC和高香草酸HVA水平較對照組增加[4-5]，而青春期前FSL大鼠只有伏核的5-HIAA水平較對照組升高，下丘腦HVA和5-HIAA水平則較對照組降低[2]。

在幾種單胺能神經遞質系統中，5-HT 能系統是早發性抑郁發病機制中最重要的神經遞質系統。研究表明，僅有氟西汀(fluoxetine，屬SSRIs)可逆轉青幼期大鼠慢性應激誘發的抑郁樣行為[6]，提示大鼠青幼期應激狀態下大腦中樞功能發生了明顯改變，而只有腦內5-HT能系統功能異常是較為肯定且穩定的病理改變。有研究檢測青幼期習得性無助大鼠不同腦區的單胺類(多巴胺DA、去甲腎上腺素NE和5-HT)含量，結果表明預先經過不可逃避電擊刺激大鼠內側額皮質，腹側海馬的5-HT水平明顯低于預先未經過不可逃避電擊刺激大鼠，而二者在所檢測腦區的DA和NE及其代謝物水平是相似的[7]，提示青幼期應激所致應對能力受損可能主要通過5-HT介導。

5-HT廣泛分布在各個腦區。在大腦，色氨酸在色氨酸羥化酶-2(tryptophan hydroxylase 2, Tph2)的作用下生成5-羥基色氨酸(5-hydroxytryptophan,5-HTP)，進而脫氫生成5-HT。5-HT在突觸間隙的釋放代謝過程包括重攝取和酶解代謝失活兩種方式，進入突觸間隙的5-HT一部分被重新攝取回突觸前膜，而另一部分則降解代謝，最終生成5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid, 5-HIAA)。下面主要從5-HT的合成、運輸和信號傳導3方面歸納中樞5-HT能系統在早發性抑郁中的功能改變。

1.15-HT合成不足研究證實，抑郁癥的發病機制與5-HT缺失綜合征有關，比如抑郁癥患者腦脊液中的5-HT代謝物濃度降低、抑制5-HT合成會誘發抑郁癥狀等[8]。抑郁癥患者死后尸檢發現，大腦幾個部位的5-HT轉運體明顯減少，以及突觸后5-HT受體密度升高，這可能是大腦由于突觸間隙5-HT減少而發生的代償性變化[9]。色氨酸吸收障礙以及5-HT合成障礙都會導致5-HT合成不足。

色氨酸是5-HT前體物質，色氨酸的吸收關系著大腦5-HT的水平。2 d低色氨酸飲食便可造成機體色氨酸不足[10]。飲食中色氨酸攝入不足，會導致機體缺乏色氨酸，從而引起重度抑郁癥患者病情惡化[11]，或者使有情感性精神障礙家族史的正常人出現抑郁癥狀[12-13]。西班牙研究者Vicente等[10]發現，青少年抑郁癥患者的糖吸收障礙(主要是乳糖，其次是果糖)患病率較正常青少年患病率高，而乳糖、果糖吸收障礙的青少年患者檢出抑郁癥狀的比率也高于健康青少年。以上研究結果可能由于機體色氨酸與沒被吸收的糖類(乳糖、果糖)形成不可吸收的復合物，該類復合物會干擾色氨酸的吸收。另外，一些神經遞質前體如酪氨酸、苯基丙氨酸等與色氨酸存在競爭，如果攝入這些與色氨酸競爭的氨基酸過量，會影響大腦的色氨酸水平，并會降低5-HT的生物合成[10]。另外，若色氨酸轉化為犬尿素，也會抑制5-HT的合成[14]，引起抑郁癥。

色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，Tph)催化色氨酸合成5-HTP，是5-HT合成的限速酶。現在發現Tph存在兩種亞型(1型和2型)。目前認為Tph1不影響成人腦部5-HT合成，而Tph2只在中腦5-HT能神經元表達，是腦部5-HT合成的催化酶。Tph2的各種遺傳變異，和/或其它維持5-HT水平穩定的蛋白編碼基因的各種變異，都會產生同樣的結果：細胞外5-HT水平降低，和/或5-HT神經傳遞異常。目前認為，抑郁癥的發病機制與Tph2的各種遺傳變異共同作用相關，而不是取決于某種單一的變異[15]。Rotberg等[16]研究表明，西酞普蘭(citalopram)對攜帶Tph2 -703G和5-HTTLPR L等位基因的抑郁癥和/或焦慮癥兒童青少年患者治療有效率最高(達80%)，其次是Tph2-703G/5-HTTLPR S和Tph2-703T/5-HTTLPR L等位基因，有效率達67%，而對Tph2-703T和5-HTTLPR S等位基因的兒童青少年患者治療有效率最低，只有31%。這一結果從治療的角度反證Tph2基因和5-HTTLPR可能共同影響早發性抑郁的發病。

1.25-HT運輸過程異常5-HT轉運體蛋白(5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT)從神經突觸間隙中移除5-HT，使其重新攝取進入突觸前神經元，直接影響突觸間隙可利用的5-HT的濃度，從而在5-HT能神經傳遞的調節中起關鍵作用。據Dahlstr?m等[17]報道，在接受藥物治療的早發性抑郁患者中，有抑郁癥狀的患者下丘腦/中腦的5-HTT效能較無抑郁癥狀者同腦區5-HTT效能明顯升高，而這兩個腦區的5-HTT結合率與年齡無關。在另一項研究中，Sallee等[18]檢測了24名無藥物治療的早發性MDD患者的血小板5-HT轉運體蛋白(serotonin transporter protein，5-HTPR)結合力，發現這些患者的血小板5-HTPR結合容量較正常對照組減少。

5-HTT功能與5-HTT基因多態性有關。5-HTT基因存在3個多態性位點，其中研究較多的是5-HTTLPR(5-HTT gene-linked polymorphic region)。5-HTTLPR由5′啟動子區44 bp的插入/缺失形成長型 (L)和短型 (S)兩種等位基因，從而產生L/L、L/S、S/S 3種等位基因類型。5-HTTLPR調節5-HTT基因的轉錄，S型較L型轉錄效率低，在L/L、L/S、S/S 3種基因型中，L/L基因型轉錄效率最高。Nobile等[19]報道，早發性MDD組患者血小板5-HT攝取速率和5-HT解離常數均降低，正常對照組L/L基因型攝取速率明顯高于抑郁癥組同種基因型，而另外兩種基因型(L/S和S/S)抑郁癥組和對照組之間的攝取速率差異無顯著性，表明L/L基因型對早發性抑郁發作期間的5-HT攝取速率降低程度有實質性影響。

5-HTT、5-HTTLPR的作用都與年齡相關。研究表明，5-HTTLPR的S型和LG型等位基因，導致5-HTT低表達，與抑郁癥的大腦改變有關，會提高抑郁癥的患病風險。與之相悖的是，阻斷5-HTT可以緩解抑郁癥狀[20]。嚙齒類動物實驗表明，幼年抑制5-HTT會引起青少年期抑郁癥，而成年抑制5-HTT不僅不會引起抑郁樣行為[21]，還能改善抑郁癥狀，說明發育過程調節5-HTT效能對大腦功能的影響[20]。在成人體內試驗中，5-HTTLPR似乎并不影響大腦5-HTT的表達，這表明5-HTT基因多態性對大腦功能的影響可能是由于發育早期腦部神經的變化[22]。5-HTTLPR低表達基因型(S/S and S/LG)攜帶者，發育早期5-HTT效能降低，在青春后期會表現出抑郁癥患病風險增加的大腦改變(大腦杏仁核活動亢進，以及杏仁核與前額葉皮質聯系減弱[23])，而發育晚期5-HTT效能降低，與使用了SSRI治療同理，能夠緩解抑郁癥狀[20]。

基因與環境存在交互作用(G×E)。應激性生活事件(stressful life events, SLEs)對抑郁癥發展有影響，其影響程度與5-HTTLPR的功能多態性相關，攜帶S型基因較L/L型基因更容易受到SLEs影響[24]。抑郁癥患兒和自殺兒童似乎更多是攜帶S型基因，S型基因可能使他們在經受SLEs時更容易形成或加重抑郁癥[25]。Jessica等[26]研究表明，攜帶S型基因的兒童和青少年經受長期的家庭緊張(非近期、急性緊張刺激)下，未來患早發性抑郁的風險增加。近年來有關5-HTTLPR與早發性抑郁關系的研究主要來源于高加索人種，只有小部分來自非高加索人種。一項來自日本的研究報道，5-HTTLPR多態性與負性環境之間不存在與日本早發性抑郁患病相關聯的交互作用[27]。同樣，我國一項研究顯示，尚不能認為5-HTTLPR多態性與青少年MDD存在關聯，5-HTTLPR和SLEs之間不存在與青少年MDD患病相關聯的交互作用[28]。因此，G×E是否影響著早發性抑郁的發病、以及是否與人種相關，有待進一步研究確定。

1.35-HT信號傳導過程異常5-HT需要被釋放至突觸間隙，作用于靶細胞，與突觸前膜和突觸后膜的5-HT受體結合后才能最終發揮生理作用。多數研究和抑郁癥自殺者的尸檢結果證實：在抑郁癥患者腦內，分布于皮質-邊緣系統的突觸后5-HT1A受體表達降低、結合能力下降；而分布于中縫核的5-HT1A自身受體表達升高、結合能力增強[29]。突觸前5-HT1A自身受體結合能力的增高使5-HT能神經傳導低下，而突觸后5-HT1A受體結合能力降低則減弱了5-HT介導的行為反應[30-31]。因此，抑郁癥的發生與突觸前后膜5-HT1A受體的共同作用密切相關[29]。目前很少關于5-HT受體在早發性抑郁發病中的作用研究，筆者并未找到相關文獻。

2中樞5-HT能系統發育在早發性抑郁病生理中的作用

早發性抑郁的獨特反應可能與大腦的發展階段密切相關[1]。兒童期和青春期是神經系統發育和功能成熟的重要階段。這兩個時期的神經系統發展變化可能參與早發性抑郁的病理生理，尤其是單胺能神經遞質系統結構和功能的變化，與早發性抑郁的病理生理和藥物治療反應密切相關。不同的神經遞質系統由于發育成熟的時間不同，因而對早發性抑郁和成年抑郁的影響不同。這使抑郁癥的發病機制與年齡相關，也使抗抑郁藥的治療效果與年齡相關。在大鼠實驗中，三環類抗抑郁劑(主要抑制去甲腎上腺素重攝取)的治療效果之所以會延遲出現，是因為去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)能系統成熟時間晚于5-HT能系統[32]。Murrin等[33]進行了一系列基礎研究，觀察大鼠大腦NE能系統和5-HT能系統的發育過程。剛出生的時候，5-HTT已經接近成年水平，而到出生后第3周，5-HT能神經系統已經充分發育完成，腦部5-HT達到成年水平。與之對比，NE轉運體(norepinephrine transporter，NET)在出生后第3周才達到成年水平，直到出生后第5周NE能神經系統才發育完成，腦部NE水平約在出生后30~40 d達到成年水平。這些發現說明，大鼠在出生后21 d時，5-HT能系統已發育完成，非常接近成年水平，而NE能系統仍在發育當中。如果抗抑郁藥的有效性以其作用的神經遞質系統完全發育成熟為基礎，那這或許可以解釋為什么作用于5-HT系統的藥物比作用于NE系統的藥物對早發性抑郁的療效更好[1]。另一方面，在發育的過程中，盡管5-HTT的濃度很早就達到了成年水平，但是5-HTT的功能(親和力)還在不斷地向成年水平轉化。在這轉化過程中，5-HTT的功能(親和力)存在很大的個體差異。這可能在一定程度上說明了為什么SSRIs對早發性抑郁患者的治療效果個體差異大[32]。

3針對早發性抑郁5-HT能系統的治療

目前氟西汀(fluoxetine)是FDA唯一批準用于18歲以下抑郁患者的藥物，另外依他普侖(escitalopram)批準用于12歲以上早發性抑郁患者[32]。這兩個藥物都是SSRIs，其作用機制是阻止5-HT重攝取，從而增加胞外5-HT濃度。長期使用fluoxetine能大幅提高大腦胞外5-HT的濃度[34]。在使用citalopram治療的抑郁癥和(或)焦慮癥的兒童和青少年患者中，對比5-HTTLPR L/L和L/S基因型，S/S基因型患者的治療效果較差，有關焦慮不安的報道也更少[35]。然而，fluoxetine和escitalopram對早發性抑郁的治療效果不如治療成年抑郁，這使早發性抑郁的治療現狀不容樂觀[32]。更值得關注的是，盡管fluoxetine在治療兒童和青少年精神類疾病方面是有效的，但有不少報道明確指出，fluoxetine可使抑郁和焦慮加重，甚至引起自殺行為[34]。實驗指出，fluoxetine的治療效果與年齡相關，和成年大鼠相反，青幼期大鼠接受fluoxetine給藥后會增加抑郁樣行為[3]。將患者教育、家庭教育、認知行為治療及抗抑郁藥物治療結合一起，這樣的綜合療法對早發性抑郁的治療效果最好[25]。

4小結與展望

5-HT能系統各構成環節異常都可以單獨或共同造成5-HT能系統功能失調，包括5-HT前體色氨酸減少，5-HT合成、釋放、重攝取和代謝障礙，突觸前和突觸后5-HT受體異常等。目前有關中樞5-HT能系統在早發性抑郁發病中的作用研究，主要集中在5-HT合成(色氨酸、Tph)、5-HT運輸(5-HTT、5-HTTLPR)、5-HT能系統發育成熟等方面。綜合全文，就中樞5-HT能系統在早發性抑郁發病機制中的作用，筆者認為需在以下方面進一步研究：①豐富5-HT合成-釋放-代謝各個關鍵環節的研究。如5-HT代謝(單胺氧化酶A(MAOA))、5-HT信號傳導(5-HT受體)等等，這些環節在成年抑郁中已有深入的研究，但在早發性抑郁中的研究尚且不足。還需進一步認識兒童青少年期5-HTT的構象特異性，這可為研發治療早發性抑郁的新型SSRIS提供新思路[36]。②加強5-HT能系統各環節之間相互作用的研究，以及比較不同腦區5-HT能系統的異常表現。比如，激活5-HT1A受體會減少5-HT的合成和釋放[29]，5-HT能系統各環節之間是否存在相互作用以及如何相互作用，有待進一步研究。此外，上文提到在青春期前FSL大鼠大腦中，不同部位的5-HT代謝產物5-HIAA水平有升高也有降低，與成年鼠表現不同[2]。據此推測早發性抑郁中樞5-HT濃度可能不是單純的減少，這需要進一步研究證實。③研究5-HT能系統與其它神經遞質系統之間的關系。其它單胺類神經遞質系統(如NE、多巴胺等)也很重要，5-HT能系統與這些遞質系統之間是否相互作用，同樣需要深入探討。

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Research on effect of central 5-HTergic system in early-onset depression

ZHENG Li-ming, SHI Ya-fei, WU Hao-meng, XU Zhi-wei

(SchoolofFundamentalMedicalScience,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510405,China)

Key words: early-onset depression; central 5-HTergic system; 5-HT；5-HTT；maturation；SSRIs