代謝綜合征與相關疾病的臨床研究進展

馬中書，馮曉路，朱萍

代謝綜合征 (metabolic syndrome，MS)是以肥胖、高血壓、高血脂以及糖代謝異常等多種危險因素在個體聚集為特征的一組臨床癥候群。最早于1988年由Reaven提出并命名為“X綜合征”，認為胰島素抵抗為其發病基礎。鑒于此綜合征與多種代謝性疾病密切相關，1997年Zimmet等主張將其命名為“代謝綜合征”。1999年WHO正式提出并采用“代謝綜合征”概念，確定其為相對獨立和具有獨特臨床意義的一種疾病，國際疾病分類編號為 ICD-9.277.79。

目前國際上MS的診斷標準較多，常用的有3個:1999年WHO診斷標準、2001年美國國家膽固醇教育綱要成人教育組第3次報告 (NCEP-ATPⅢ)診斷標準［1］以及2005年國際糖尿病聯盟 (IDF)診斷標準［2］。每個診斷標準側重點不同，但MS的主要組分均為中心性肥胖、高血壓、脂代謝紊亂、高血糖或糖耐量減低。因中國人與外國人體質存在較大差異，因此2007年中國成人血脂異常防治指南在2004年中華醫學會糖尿病學分會 (CDS)建議的基礎上，對MS的組分量化指標進行修訂，形成了適合中國人群的診斷標準及CDS標準:(1)中心性肥胖:腰圍，男性＞90 cm或女性＞85 cm;(2)高血糖:空腹血糖 (FPG)≥6.1 mmol/L和/或餐后2 h血糖 (2 hPG)≥7.8 mmol/L，和/或已確診為糖尿病并治療者;(3)高血壓:血壓≥130/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或已確診為高血壓并治療者;(4)血脂紊亂:空腹血漿三酰甘油 (TG)≥1.70 mmol/L，和/或空腹高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)＜1.04 mmol/L。具備以上4項組分中的3項或全部者診斷為MS。

2005 年IDF估計，全球約有1/4人口患有 MS［3］。2004年，CDS對中國20歲以上人群MS患病率進行調查，結果顯示，中國人群MS粗患病率為14% ～16%，標化患病率為9%～12%，整體上呈現北方高于南方、城市高于農村、男性高于女性的特點，且隨著年齡增長患病率逐漸升高。2010年吳南楠等［4］對黑龍江省20～74歲居民調查顯示，MS粗患病率為19.34%，年齡標化后患病率為21.92%(男性20.41%，女性23.11%)，且MS患病率隨年齡的增長而增加，城市MS患病率高于城鎮和鄉村。秦勝花等［5］對桂林市13 657名成人的調查結果顯示，MS患病率為10.1%，隨年齡的增長而增加，并且男性高于女性，無MS異常組分者僅占41.61%。李紅等［6］對貴陽市城區10 140名40歲以上人群進行橫斷面調查，結果顯示，MS標化患病率為37.36%，且女性在50歲以上患病率明顯升高。從目前資料來看，世界范圍內MS發病率顯著增多，且具有流行趨勢。

1 肥胖

肥胖是一種代謝紊亂性疾病，指調控脂肪代謝、能量代謝的機制紊亂而最終引起機體內脂肪過多堆積或分布異常。肥胖與胰島素抵抗、高血壓和脂代謝紊亂有明確的聯系，但并不是每一個肥胖患者都有這些代謝紊亂。不合并肥胖相關性代謝紊亂現象的肥胖患者稱為代謝健康型肥胖 (MHO)，約占肥胖人群的30%［7］。最近研究表明，胰島素抵抗是由內臟脂肪、異位沉積脂肪和脂肪組織功能紊亂引起的，而不是全身脂肪量異常引起，表明炎性因子和脂肪因子的釋放導致肥胖患者代謝紊亂［8］。Shaharyar等［9］研究發現，MHO 患者的 C 反應蛋白 (CRP)和脂肪肝患病率比代謝和體質量正常的人群增加，因此MHO也需要積極的治療。肥胖增加人們的健康風險，在某種程度上是因為其與MS的其他組分，即高血壓、高血脂和胰島素抵抗有密切的關系，適當的減重能夠使血脂、血壓和血糖得到改善［10］。有研究顯示，WNIN/GR-Ob肥胖突變鼠其胰島細胞形態上出現肥大、纖維化或空泡形成，功能上出現刺激指數下降，腫瘤壞死因子α(TNF-α)、活性氧簇 (ROS)和硫代巴比妥酸反應產物 (TBARS)水平升高［11］。說明肥胖與糖尿病密切相關。中心性肥胖是胰島素抵抗發生的重要因素。體內脂肪細胞在內臟脂肪形成后開始快速脂解，過多的游離脂肪酸 (FFA)在肌肉中氧化分解影響肌肉對葡萄糖的利用，從而形成外周胰島素抵抗，而長期的高FFA水平也會造成胰島B細胞功能減退。相對于整體肥胖，腹型肥胖對代謝影響尤為重要。國內研究表明，腹型肥胖兒童比非腹型肥胖兒童更容易患 MS［12］。

2 脂代謝異常

正常情況下，胰島素抑制脂肪分解，但在胰島素抵抗的狀態下促進脂肪分解，使過多的FFA釋放入血。過多的FFA使糖代謝受損，肌肉和肝臟對胰島素的敏感性下降。脂肪組織因釋放許多生物活性物質，如瘦素、脂聯素和內脂素而被認為是一個重要的內分泌器官。這些物質統稱為脂肪因子，具有促炎性和抗炎性作用，促進肥胖相關性疾病和MS的發生［13］。內脂素在內臟脂肪組織表達更明顯，因此內臟脂肪堆積時內脂素的分泌會增多［14］。

3 糖代謝異常

MS中糖代謝異常的關鍵是胰島素抵抗。Reaven及其他學者根據多年的研究提出一個解釋胰島素抵抗導致糖尿病機制的模式:具有糖尿病遺傳易患性的個體早期已存在胰島素抵抗，在漫長的生活過程中，不利的環境因素影響或疾病本身進展使胰島素抵抗逐漸加重，B細胞代償性分泌胰島素增多，出現高胰島素血癥，正常狀態下會導致低血糖，若存在高胰島素血癥而沒有低血糖的發生則證明機體存在胰島素抵抗，此階段表現為高胰島素血癥伴糖耐量正常期。當B細胞功能不足以完全代償胰島素抵抗時出現血糖水平異常升高，病情加重，進入高胰島素血癥伴糖耐量異常期。由于刺激骨骼肌葡萄糖攝取所需要的胰島素較抑制肝糖產生和輸出所需的胰島素多，因此最易出現餐后血糖水平增高，隨后出現空腹血糖升高。當胰島素抵抗進一步加重或B細胞功能因長期代償過度而衰竭，糖代謝進一步惡化，血糖升高達到糖尿病的診斷標準時，則為糖尿病臨床期。一些研究表明，MS增加了2型糖尿病和心血管疾病的發病風險，MS可作為兩者發病的前兆［15］。

4 高血壓

Yu等［16］對2012—2013年東北農村人群調查顯示，高血壓患者的 MS患病率 (43.1%)比普通人群(30.9%)要高，且女性比男性更明顯。韓國全國健康和營養調查報告顯示，高血壓人群的MS患病率是血壓正常人群的2倍［17］。MS對高血壓的影響，表現為多種危險因素的聚集，其病理生理非常復雜，研究認為，胰島素抵抗通過下列途徑導致血壓增高:(1)引起自主神經興奮，促進水鈉潴留，增加血管平滑肌張力，使心排量和外周阻力增加;(2)使腎素-血管緊張素-醛固酮系統的分泌增加，增加腎小管對鈉的重吸收，導致水鈉潴留;(3)通過胰島素生長因子刺激血管壁平滑肌細胞和中膜的增殖或肥大，使血管腔狹窄、外周阻力增加，促進動脈硬化的發展;(4)減少一氧化氮的生成，損傷血管內皮功能，使內皮細胞依賴的血管擴張功能減退;(5)抑制前列腺素和前列環素的合成，使外周阻力增加。

5 高尿酸血癥

尿酸是人體內嘌呤代謝的產物，嘌呤代謝紊亂導致高尿酸血癥。有研究表明，MS患者患高尿酸血癥的風險是非MS者的3倍［18］。既往研究證實，高尿酸血癥與MS關系密切，但是對于MS各組分對高尿酸血癥起主要作用的研究仍存在爭議。Yoo等［19］發現高尿酸血癥患者中60%以上合并MS，并與MS的各項指標呈正相關，高TG血癥對高尿酸血癥的影響最大，其次是低高密度脂蛋白 (HDL);當血尿酸水平明顯降低以后，MS各項指標也呈下降趨勢，一旦血尿酸再次上升，則MS各項指標也會相應波動。

6 非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)

NAFLD和MS經常共同存在，且90%的NAFLD患者會出現一個以上MS組分的表現，表明NAFLD與MS各組分關系密切。因此有學者認為，NAFLD可作為MS在肝臟的表現。目前胰島素抵抗被認為是NAFLD和MS的共同病理生理特點。高胰島素血癥通過增加FFA的轉運和脂肪的合成使肝臟脂肪過多的堆積，形成NAFLD;值得注意的是，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)也會導致和加重胰島素抵抗，造成惡性循環。Stefan等［20］研究還顯示，肝臟脂肪堆積會產生和釋放肝因子，包括胰島素樣生長因子 (IGF)-Ⅰ和Ⅱ、成纖維細胞生長因子21(FGF-21)、胎球蛋白A(Fetuin-A)，直接促進代謝障礙而導致MS。事實上，這兩種疾病的發病機制是多層面的，且均與遺傳易患性、宮內環境和不健康的生活方式有關。目前大多數關于NAFLD和MS的相關性研究都是橫斷面設計［21］，因此兩者發生的時間順序并不明確，還需要大量的前瞻性研究驗證。

7 癌癥

MS中能夠增加癌癥風險的不同潛在因素包括腹型肥胖、血脂紊亂、高血壓、2型糖尿病、炎癥、缺氧。男性主要為肝癌、結直腸癌、膀胱癌，女性則為子宮內膜癌、絕經后乳腺癌、膀胱癌、結直腸癌、胰腺癌。有研究小組通過追蹤33 230名無癌男性14年，發現與MS相關的癌癥死亡風險升高了56%［22］。還有一些研究認為，MS及其組分在一些癌癥的病因、進展、預后中可能發揮重要作用。Esposito等［23］通過研究發現，MS能增加子宮內膜癌風險 〔RR=1.89，95%CI(1.34，2.67)〕。另一項針對284例患有子宮內膜癌的女性調查也發現，MS能夠增加子宮內膜癌風險〔RR=2.12，95%CI(1.51，2.97)〕，且隨著MS組分增多風險也在增加［2］。但是MS單獨某一組分對癌癥的具體作用尚不十分清楚。例如，肥胖/高腰圍完全可以解釋子宮內膜癌與MS相關的全部風險;然而對于絕經后乳腺癌而言，MS的風險似乎比其單個組分更大，沒有單獨某一個組分可以解釋其全部風險。NAFLD是MS在肝臟的表現，其與肥胖、胰島素抵抗協同作用導致肝癌。MS能增加結直腸癌的發生率和死亡率的風險，男性〔RR=1.33，95%CI(1.18，1.50);RR=1.36，95%CI(1.25，1.48)〕;女 性 〔RR=1.41，95%CI(1.18，1.70);RR=1.16，95%CI(1.03，1.30)〕［22］。

8 慢性腎臟疾病 (CKD)

Kurella等［24］通過對10 096例非糖尿病成人的研究認為，MS使CKD發生的風險增加約50%。Thomas等［25］篩選11篇相關文獻進行Meta分析，共30 146例MS患者，在腎小球濾過率估計值 (eGFR) ＜60 ml·min-1· (1.73 m2)-1條件下，MSOR值為 1.55，95%CI(1.34，1.79)。隨著 MS各組分因素的逐個增加，OR值也在不斷增大:血壓升高OR值為1.61，95%CI(1.29，2.80);高 TGOR值為 1.27，95%CI(1.11，1.46);低 HDLOR值為 1.23，95%CI(1.12，1.36);腹型肥胖OR值為1.19，95%CI(1.05，1.34)和即時血糖調節受損OR值為 1.14，95%CI(1.03，1.26)。國內的一項研究調查了4 248例患者，637例診斷為MS(15.0%)，平均隨訪時間為 5.4年，其中 208例(4.9%)發展為CKD。與未患MS者比，MS患者CKD的校正HR值為1.42［26］。MS各個組分與CKD的發生和進展相關，包括高血壓、糖耐量異常、肥胖、血脂異常。

9 心血管事件

MS加速了動脈粥樣硬化性血管疾病的發生、發展和死亡的危險，特別當同時具備上述4種異常狀態時，危險性上升至2.47倍。MS中的各代謝組分為心血管疾病的重要獨立危險因素，每一個成分都可直接促進動脈粥樣硬化的發生，其相互作用更增加了心血管疾病的相對危險度。Arnl?v等［27］對1 758名成年男性追蹤30多年發現，患有MS的中年男性其心血管事件風險及總死亡率會增加。相比之前的研究觀點，不合并MS的超重及肥胖也會增加心血管事件風險。然而，有一些研究并不認同這一觀點，而是認為不合并MS的超重及肥胖是一個良性狀態。Voulgari等［28］認為，MS中正常體質量者存在心臟病高風險，而超重及肥胖不合并MS者有相對較低的心臟病風險。

10 多囊卵巢綜合征 (PCOS)

PCOS與MS密切相關，有中心性肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗和血脂異常等一系列異常的代謝表現，而這些代謝異常正是MS重要的組成部分和診斷條件。PCOS與MS有著共同的病理生理基礎，主要表現為胰島素抵抗和高雄激素血癥。國外有報道稱，PCOS患者發生MS的風險是非PCOS婦女的4倍，即使PCOS表型輕微的患者亦有2倍的風險［29］。國內上海地區的數據顯示，PCOS患者MS發生率為27.0%，顯著高于同齡正常女性 (10.6%)，但經過校正體質指數 (BMI)后，兩組間的差別無統計學意義［30］。此外，PCOS患者中MS發生率在不同人群中存在差異，據報道，在美國為43.0% ～46.0%，德國為37.4%，意大利為16.0%，巴西為28.4%。絕經期前患有PCOS的患者發生MS的概率接近40%。陶弢等［31］分析了PCOS不同表型和MS發生風險的關系，結果顯示，無論是高雄激素的PCOS患者，還是無高雄激素的PCOS患者，肥胖及其相關的胰島素敏感指數是PCOS患者發生MS的獨立預測因子。這些結果均表明肥胖及其相關的胰島素抵抗對PCOS患者發生MS有決定性的影響。

總之，MS是一組多種危險因素聚集于一種疾病的癥候群，其組分繁多，發病機制盤根錯節，十分復雜，而且互為因果，一果多因和多因多果現象非常普遍，具體發病機制仍在進一步研究。截至目前，肥胖和胰島素抵抗仍然是其發病的核心因素，主要在遺傳易患基礎上加上不良的生活方式和環境因素影響而發病。防治的策略是早篩查、早發現、早干預，以阻止其眾多危險組分出現。

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