幼年型粒單核細胞白血病早期誤診為過敏性紫癜二例分析

付 榮，侯淑萍，和俊杰

幼年型粒單核細胞白血病 (JMML)是一種罕見的發生于幼兒時期的克隆性造血干細胞疾病，兼有骨髓增生異常綜合征(MDS)和骨髓增殖性疾病 (MPD)的特征［1］。關于本病國內僅有少量病例報道，臨床表現差異較大，易被誤診和漏診，且缺乏有效的治療方法，預后差。本文分析2例早期誤診為過敏性紫癜的JMML病例的診治過程，并復習相關文獻，旨在提高對該病的認識。

1 臨床資料

患兒1，男，3歲3個月，因間斷腕踝關節疼痛伴皮疹7個月于2009-05-14入住濮陽市油田總醫院。患兒于2008年10月無明顯誘因出現間斷腕踝關節疼痛，伴雙下肢暗紅色點狀或片狀皮疹，未治療自行緩解。因逐漸加重在當地縣醫院按“過敏性紫癜”治療10 d無好轉而來本院就診。體格檢查:發育、營養中等，體溫正常，呼吸平穩，雙足部可見淡紅色米粒大小形態不規則皮疹，略高出皮面，壓之不褪色。淺表淋巴結未觸及明顯腫大。咽部稍充血，扁桃體Ⅰ度腫大，無膿性分泌物，心律齊，心音有力，未聞及明顯雜音及期前收縮。雙肺呼吸音稍粗糙，未聞及干濕性啰音。腹部軟，肝脾未觸及腫大。血常規:白細胞計數14×109/L，中性粒細胞計數7.8×109/L，單核細胞計數1.6×109/L，紅細胞計數4.3×1012/L，血紅蛋白105 g/L，血小板計數177×109/L。未見幼稚細胞，紅細胞沉降率7 mm/1 h。入院診斷:(1)過敏性紫癜 (混合型);(2)全身型幼年特發性關節炎?入院后查肝腎功能，凝血常規、抗鏈球菌溶血素O(ASO)、類風濕因子、C反應蛋白(CRP)及免疫抗體系列均正常。按過敏性紫癜 (混合型)給予糖皮質激素及對癥治療，患兒關節腫痛消退、皮疹消退出院，囑其在門診隨訪，定期復查血常規和尿常規。患兒因故未隨訪。出院后又反復出現關節疼痛伴多形性皮疹、瘀斑，間有不規則發熱。于2009-10-16復診時收住院。體格檢查:全身皮膚散在皮疹，形態、大小不規則，左側耳后、雙側頸后、腹股溝均可觸及數枚腫大的淋巴結，最大1.0 cm×0.5 cm，質軟，無壓痛，活動可，咽部充血，扁桃體Ⅱ度腫大，心率122次/min，節律齊，未聞及雜音及期前收縮;雙肺呼吸音粗糙，可聞及痰鳴音。腹部稍隆起，肝臟右肋下6 cm，劍突下4 cm，脾肋下9 cm，質中，邊緣鈍，無觸及痛。實驗室檢查，血常規:白細胞計數 (25～97) ×109/L，中性粒細胞計數 (12.9～77.2) ×109/L，單核細胞計數 (2.1 ～14.9) ×109/L，外周血幼稚細胞分數0.01～0.03，可見中晚幼粒細胞，紅細胞計數 (2.3～4.0) ×1012/L，血紅蛋白98～109 g/L，血小板計數 (25～97)×109/L。紅細胞沉降率45 mm/1 h，抗核抗體 (ANA)陽性，ds-DNA陰性，CRP增高。第一次骨髓像檢測示骨髓增生明顯活躍，其中粒系細胞占85.5%，原始粒細胞+早幼粒細胞占6.5%，單核細胞占6.0%，未見幼稚單核細胞;紅系細胞增生相對減低，占7.0%。巨核細胞可見，血小板成堆易見。堿性磷酸酶積分值51，陽性率29%。1個月后第2次骨髓像檢查提示骨髓增生明顯活躍，原始粒細胞+早幼粒細胞占5.5%，中晚幼粒細胞可見內外漿，紅系細胞增生不良，中晚幼粒細胞構成比偏低，單核細胞占8.0%，幼稚單核細胞占1.5%，巨核細胞可見，血小板少見，可見較多造血島。骨髓活檢:骨髓增生極度活躍，粒紅比值大致正常，粒系各階段均可見，偏幼稚細胞略多見，散在分布，部分細胞核不規則，有扭曲、折疊，紅系細胞以中晚幼紅為主。巨核細胞數量偏少，分葉核為主。鐵染色 (+)。胎兒血紅蛋白(HbF)占41.98%，明顯升高;白細胞堿性磷酸酶陽性率13%，明顯降低;染色體核型46XY正常;融合基因陰性。EB病毒四項:血EB-VCA-IgG(+)，EB-VCA-IgM(+)，EB-EA-IgG(+)，診斷:(1)JMML;(2)支氣管肺炎;(3)EB病毒感染。因家庭經濟條件限制，家長放棄治療，6個月后患兒死于感染。

患兒2，男，1歲4個月，因間斷發熱1個月余于2009-12-08入住濮陽市油田總醫院。患兒于2009年10月無明顯誘因出現雙下肢暗紅色點狀或片狀皮疹，在當地醫院查血常規及尿常規無異常，考慮過敏性紫癜，給予口服藥物治療可自行緩解。入院前1個月患兒不明原因反復發熱，不伴咳嗽，無嘔吐，偶有腹瀉，精神欠佳。體格檢查:發育、營養中等，呼吸平穩，雙下肢可見散在淡紅色米粒大小形態不規則皮疹，略高出皮面，壓之不褪色。淺表淋巴結未觸及明顯腫大。面色較蒼白，咽部稍充血，扁桃體Ⅰ度腫大，無膿性分泌物，心律齊，心音有力，未聞及明顯雜音及期前收縮。雙肺呼吸音稍粗糙，未聞及干濕性啰音。腹部膨隆，肝臟右肋緣下約可觸及4 cm，質地中等，脾臟左肋緣下約可觸及7 cm，質地偏硬，邊緣鈍。神經系統無異常。入院后實驗室檢查，血常規:白細胞計數31×109/L，中性粒細胞計數17.1×109/L，淋巴細胞計數12.3×109/L，單核細胞計數1.6×109/L，外周血幼稚細胞分數0.02～0.03，可見中晚幼粒細胞，紅細胞計數3.0×1012/L，血紅蛋白68 g/L，血小板計數48×109/L。紅細胞沉降率40 mm/1 h，CRP增高。骨髓像提示骨髓增生明顯活躍，原始粒細胞+早幼粒細胞占5.5%。考慮重癥感染，類白血病反應，白血病?給予抗感染治療后發熱減輕，CRP下降，肝脾腫大稍減輕。病情好轉自動出院。期間門診復查血常規:白細胞計數 (43～263) ×109/L，中性粒細胞計數 (13.9～47.5) ×109/L，單核細胞計數 (2.1～13.5) ×109/L，血紅蛋白27～126 g/L，血小板計數 (7～45) ×109/L。HbF占40.25%，明顯升高;染色體核型46XY正常;融合基因陰性。診斷為JMML。2010-09-03最后一次門診隨訪后未再復診。

2 討論

JMML是一種少見的兒童慢性髓系白血病，占兒童期白血病的1% ～2%，國外文獻報道 JMML年發病率為 (0.12～0.30)/104，我國迄今無 JMML 發病率的流行病學資料［2］。JMML病因不明，可能與病毒感染、放射線照射、化學毒物(如長期接觸苯及藥物等)誘發有關;異常高丙種球蛋白血癥的存在表明免疫損失或功能不全在疾病發生中有一定作用。近年國外對JMML分子發病機制的研究表明，Ras信號轉導通路的異常是 JMML 發病的重要機制［3］。1953 年 Cooke［4］首先以幼年型慢性粒細胞白血病 (JCML)的名稱報道此病。1994年國際兒童JMML工作組建議將CMML(慢性粒單核細胞白血病)、JCML(幼年型慢性粒細胞白血病)、單體7綜合征統一命名為JMML。1997年，國際JMML協作組制定了JMML診斷標準［5］:(1)臨床特征:①肝脾腫大，②淋巴結腫大，③蒼白，④發熱，⑤皮膚損害。 (2)最低實驗室診斷 (滿足全部3個條件):①無Ph染色體或bcr/abl融合基因，②外周血單核細胞計數＞1.0×109/L，③骨髓原始細胞＜20%。(3)確診疾病滿足的標準 (至少2項):①HbF1較相應年齡參考值增高，②外周血涂片可見髓系幼稚前體細胞，③白細胞計數＞10×109/L，④克隆性染色體異常 (包括單體7)，⑤體外培養髓系祖細胞對粒細胞集落刺激因子 (GM-CSF)高度敏感。目前該標準得到廣泛認可和應用。隨著在JMML分子遺傳水平的研究進展，國際JMML協作組會議于2006年提議將Ras信號相關基因納入診斷標準［6］。本文2例患兒未行基因診斷，具備1997年國際JMML診斷標準全部5項臨床特征和最低實驗室診斷的3個條件，以及確診本病需滿足的4項標準中的2項，故診斷JMML明確。

JMML發病率低，早期臨床表現多樣化，診斷缺乏特異性的指標［7-8］，若不熟悉本病的臨床特征和診斷要點，容易漏診和誤診。文獻報道初始的臨床診斷可能為血小板減少性紫癜、朗格罕組織細胞增多癥及巨細胞病毒感染等［9-12］，尚無誤診為過敏性紫癜的報道。本文2例患兒首發癥狀為雙下肢皮疹，病初無明顯發熱、肝脾及淋巴結腫大，血小板正常，故在多家醫院診斷為過敏性紫癜;曾考慮診斷為全身性幼年特發性關節炎及類白血病反應。直到發病數月后患兒逐漸表現出發熱，面部及軀干、四肢皮疹，肝脾及淋巴結腫大，外周血白細胞計數明顯增高，單核細胞計數增高，血小板計數降低等表現，并經過反復檢查才確診為本病。故JMML需與以下疾病鑒別:(1)病毒感染:某些病毒感染與JMML臨床特征相似，且表現為對GM-CSF高度敏感，易于混淆，JMML為惡性造血祖細胞的克隆起源，缺乏克隆性標記時除外病毒感染困難。但病毒感染時HbF不高，病毒抗體陽性及治療預后可對鑒別診斷提供幫助。(2)朗格罕組織細胞增生癥:表現為肝脾腫大、皮膚損害，白細胞及單核細胞增多，與JMML特征性鑒別要點為骨髓、皮膚等組織中發現S-100朗罕細胞，HbF不高。(3)系統性紅斑狼瘡:皮疹以面部為主，呈蝶形樣分布，血中抗核抗體滴度增高，無外周血及骨髓幼稚細胞，激素治療有效。另外需與幼年類風濕性關節炎、原發性骨髓纖維化等疾病相鑒別。

已有的臨床資料顯示，JMML對化療、誘導分化治療療效不肯定，預后差。目前尚無滿意的治療方法。文獻報道強化療組與非強化療組患者生存期相似，13-順式維甲酸及干擾素的療效不肯定，對激素治療無反應，造血干細胞移植是目前唯一有效的治療方法［6，13］，新近的研究提示，造血干細胞移植前后適當的化療可能有益于JMML患兒的長期無病生存［14］。大多數JMML患兒病情進展迅速，出現惡病質，肝脾腫大，骨髓衰竭死亡，多數生存期低于2年。有報道顯示，1/3的患兒不經治療可獲得臨床改善，生存期達2年或以上。發病年齡可能是影響預后的主要因素，小于2歲的患兒存活期較長。HbF＞10.00%、血小板計數＞40×109/L、缺乏克隆性遺傳學異常者預后好。外周血原始細胞和幼紅細胞多者預后差。因此，加強對本病的認識，早期診斷，防治感染，及早行造血干細胞移植聯合化療及運用信號通路突變基因抑制劑靶向治療，可能改善預后。

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