肝臟炎癥反應與肝再生關系的研究進展①

王改平 李曉芳 陳莎莎 靳 偉 徐存拴 (河南師范大學生命科學學院，新鄉 453007)

肝臟作為最大的消化腺，一方面容易受到各種各樣由代謝物、毒性物質、微生物等引起的損傷，導致肝細胞死亡并誘導炎性細胞的募集，誘發炎癥反應。另一方面，肝臟具有強大的再生能力。肝切除手術或毒物造成肝損傷后，殘肝細胞能迅速由靜止狀態進入細胞周期，通過DNA 合成和有絲分裂補償丟失的肝組織，恢復肝臟功能［1］。在多種肝臟炎性疾病，如暴發性肝炎和肝硬化中，肝再生是肝組織的急、慢性炎癥反應引起細胞損傷后的結果。因此肝實質炎癥反應和再生經常在不同的臨床情況下并存，且肝再生能力的強弱對于肝臟疾病的發展、轉歸和術后生存率有著重要的臨床意義。然而，發生在各種肝臟疾病中能引發組織損傷的肝炎癥反應與肝再生的關系目前尚不明了，如肝炎癥反應是否同時參與肝再生過程的啟動和調控。本文將綜述炎癥反應中的主體細胞及炎癥介質對肝再生的調控作用，報道肝炎癥反應與再生關系的研究進展。

1 炎性細胞與肝再生

肝臟除60%～80%的肝實質細胞外，還含有大量巨噬細胞、抗原呈遞細胞和淋巴細胞，這些炎性細胞表達、分泌多種細胞因子、補體成分和急性期蛋白，發揮炎癥調節作用，同時也可能參與肝再生。

肝細胞在炎癥后上調表達MHC II 類分子CD40L 和共刺激分子CD80，發揮抗原呈遞作用并激活體內T 細胞［2］;另外肝細胞表達組織相容性復合體類1-樣糖蛋白CD1d，促進其對糖脂的識別，促進NKT 細胞的激活和趨化。而激活的肝細胞能分泌IL-6、肝細胞生長因子(HGF)和蛋白酶及其抑制因子［3］。

Kupffer 細胞是肝竇內具有吞噬和內吞作用的巨噬細胞，通過免疫調節介質的分泌來啟動和調節免疫應答。如脂多糖(LPS)刺激物誘導Kupffer 細胞分泌TNF-α、IL-6、IL-12 和GM-CSF。在肝再生啟動階段，這些因子參與起始肝細胞內的急性期反應［4］，尤其是TNF-α 信號通路對肝再生至關重要，因為它可能參與增強白細胞的粘附性，提高門脈血流和微循環［5］。另外，Kupffer 細胞可以強有力地清除來自腸道及全身系統的炎癥介質，免疫復合物，有毒的代謝產物和細胞因子，可能在抑制過度的炎癥反應中發揮重要作用。

如樹突狀細胞，竇內皮細胞也有抗原呈遞功能，可表達如CD40、CD54、CD80、CD86 和MHC I 和II等抗原呈遞相關分子［6］。研究表明竇內皮細胞參與調節Kupffer 細胞和樹突狀細胞相關的原位細胞免疫反應［7］。另外也可分泌IL-6、HGF、TGF-β、ET-1、NO 和一些ECM 成分參與肝再生［3］。

肝NK 細胞和NKT 細胞是來源于CD34 陽性造血干細胞的具有細胞毒性的大顆粒淋巴細胞，既是炎癥系統的成員，又能通過與抗原呈遞細胞相互作用參與適應性免疫應答［8］。在肝損傷后，它們參與炎癥反應，還能通過產生炎性因子和殺死肝細胞來加劇肝損傷。其中，NKT 細胞一旦被激活，就可以產生大量的IFN-γ 和IL-4，顯示出CD1d 依賴的細胞毒性，有助于對各種病原體和腫瘤細胞進行清除。

2 炎癥介質與肝再生

肝臟是炎癥反應中產生細胞因子、補體成分和急性反應蛋白等多種炎癥介質的場所，通過調控促炎和抗炎細胞因子間的平衡，發揮炎癥調節作用，同時可能在肝再生中也發揮重要的調節作用。

2.1 促炎細胞因子與肝再生 TNF-α 主要由Kupffer 細胞分泌，是調節多種信號通路的多功能細胞因子，在炎癥、免疫調節中起著重要作用。Gallucci 等［9］報道TNF-α 可能通過誘導TGF-α 的表達促進肝組織修復。肝切除(PHx)前給予小鼠TNF-α，可抑制肝臟Caspase-3 樣蛋白的活性，并延長其存活時間，說明TNF-α 在肝再生中具有一定的抗凋亡和保護作用［10］。肝再生早期，TNF-α 參與啟動肝細胞增殖［11］。最近研究發現，在炎癥階段，TNF-α 反復誘導細胞凋亡，隨后在再生和異型增殖階段會大大增加異常細胞的產生。但一定濃度TNF-α 又可以發揮抗血管生成因子的作用，呈現抗腫瘤效應［12］。因此，TNF-α 據其所處局部微環境不同表現出完全不同的作用，在合適的時間對合適細胞適當調控TNF-α 的表達，可能有益于肝損傷、肝炎、甚至肝癌等的恢復。

TGF-β 作為多功能促炎細胞因子，多由肝星形細胞和Kupffer 細胞產生，參與抑制肝細胞增殖，促進肝細胞凋亡，是肝臟再生的終止信號［13］。通過研究肝臟特異性敲除的Tak1、Tak1/Tgfbr2 和Tak1/Smad4 小鼠發現，TGF-β 通過激活Tak1 和Smad 信號通路來調控肝細胞的死亡、增殖、甚至癌化［14］。

IL-17 由CD4+T 細胞產生，具有促炎效應。肝損傷會刺激IL-17A+RORγt+中性粒細胞和T 細胞被招募到肝臟，激活肝星形細胞，進而促進肝纖維化進程［15］。另外，IL-17A-/-小鼠中TNF-α mRNA 的表達顯著降低，肝再生嚴重受損;脾切除術顯著推遲野生型小鼠的肝再生，而對IL-17A-/-小鼠的肝再生無影響;野生型小鼠PHx 后脾臟中IL-17A 陽性淋巴細胞顯著增加，表明IL-17A 主要由脾臟中CD4陽性淋巴細胞產生，并在PHx 誘導的肝再生中起重要作用［16］。

IL-18 作為促炎細胞因子，在抵御微生物感染方面發揮關鍵作用［17］。血清中IL-18 含量在PHx 后顯著增加，并與肝損傷的嚴重程度呈現正相關［18］。利用IL-18 轉基因小鼠，發現IL-18 可以增加NF-κB和X 連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)的表達，進而抑制Caspase-3 的活性，表明IL-18 對Fas 介導的肝損傷具有抗凋亡效應［19］。最近有研究通過給予PHx 大鼠注射重組蛋白IL-18 發現，IL-18 可能在肝再生啟動和進展階段促進大鼠肝細胞增殖［20］。

IFN-γ 主要由巨噬細胞和NKT 細胞分泌，在天然免疫和獲得性免疫中發揮重要調節作用。IFN-γ可通過IFN-γ/STAT1 通路抑制PHx 后的肝再生［21］。體內敲除分泌IFN-γ 的主要細胞-巨噬細胞和NKT 細胞后發現，肝臟DNA 合成動力學恢復［22］。IFN-γ 轉基因小鼠出現嚴重肝損傷和持續補償性肝再生，同時發現p53 被激活，并直接清除即將癌變的細胞。因此，盡管有持續的炎性肝損傷和肝再生，IFN-γ 可能在防止肝細胞過度增殖方面有重要作用［23］。

2.2 抗炎細胞因子與肝再生 IL-4 由NKT 細胞產生。PHx 后，IL-4-/-小鼠發病率和死亡率、肝細胞損傷、細胞凋亡率均增加，表明IL-4 是肝細胞增殖和存活所必需的細胞因子。另外，PHx 后IL-4-/-小鼠的再生肝中補體激活減少，IgM 積累減弱，進而嚴重影響肝再生。而且補體C3 的缺失抑制NKT 細胞向再生肝募集，降低IL-4 的產生，表明補體C3 為再生肝中IL-4 產生所必需，而IL-4 又能調節補體的激活。因此，補體和IL-4 通過一種反饋調節機制調控肝再生［24］。

IL-10 作為一種抗炎細胞因子，PHx 后表達水平顯著升高［21］，與野生型小鼠相比，IL-10-/-小鼠再生肝中促炎因子IL-6、TNF-α 和IFN-γ 的表達增加，炎癥標志物CCR2 和F4/80 的水平升高，中性粒細胞和巨噬細胞數量增加，STAT3 的表達增加，肝細胞增殖增強，且IL-10-/-小鼠肝細胞中STAT3 的缺失顯著降低了PHx 誘導的肝再生。因此，IL-10 通過降低炎癥反應和下調肝臟STAT3 的激活負調控肝再生［25］。IL-22 是IL-10 細胞因子家族成員之一。在D-半乳糖胺/LPS 誘導的小鼠急性肝損傷中，通過用IL-22 預處理發現IL-22 可通過抵抗壞死、氧化和炎癥反應從而保護肝臟［26］。另外，高表達的IL-22 可通過激活STAT3 通路而促進肝細胞增殖［21］。

2.3 雙向調節細胞因子與肝再生 IL-6 作為炎性介質網絡的關鍵成份，在炎癥反應中起重要作用。在炎癥反應中IL-6 具有促炎和抗炎雙重作用，其抗炎作用表現在與膜結合型受體IL-6R 作用后，促進STAT3 依賴的上皮細胞再生，誘導肝臟急性期反應。而促炎作用表現在與可溶性IL-6R 形成IL-6R/IL-6復合體后可與細胞膜表面gp130 結合，誘導胞內信號產生(跨信號轉導)，招募炎癥細胞，抑制炎癥細胞凋亡和抑制調節性T 細胞分化［27］。

在CCl4誘發的小鼠肝損傷模型中阻斷IL-6 的跨信號轉導通路后發現，其血漿中ALT 和AST 含量明顯增加，肝細胞大量壞死，且完整細胞核減少。表明IL-6 跨信號轉導在肝再生中可能具有抗損傷作用［28］。此外，大鼠肝再生中IL-6 可通過JAK/PI3K/Akt/CREB 信號通路促進抗凋亡蛋白Mcl-1L 的積累，且明顯減少因siRNA 抑制Mcl-1L 表達而引起的肝細胞凋亡，推測IL-6 具有抗凋亡作用［29］。另外，還有研究表明IL-6 在PHx 后可通過JAK/STAT3 通路激活STAT3，啟動肝細胞增殖［21］。最新研究發現，IL-6 通過促進p21 和DNA 修復酶的表達及激活而影響肝再生中DNA 的精確復制，從而影響肝細胞質量的恢復［30］。而另外有人發現，肝再生中IL-6 可通過JAK/STAT3 和JAK/p38/NF-kB 的信號通路增強血管緊張肽Ⅱ的前體-血管緊張肽原表達，而血管緊張肽Ⅱ可以抑制肝再生，并且導致肝移植后肝功能紊亂現象［31］?？傊琁L-6 在肝再生中除了啟動并促進肝細胞增殖外，還可能通過調控其他肝再生相關物質而抑制肝再生。

骨橋蛋白(Osteopontin，OPN)是一種帶負電荷的分泌型磷酸化糖蛋白，屬于Th1 細胞因子成員。很多研究表明OPN 有促炎作用，如在急性肝炎中，OPN 通過作用于整合素受體激活NKT 和中性粒細胞，并觸發中性粒細胞遷移和浸潤，加劇肝損傷［32，33］。用OPN 中和性抗體處理脂肪誘導的肥胖小鼠后發現OPN 參與促進Kupffer 細胞浸潤和炎癥基因的表達［34］。但Patouraux 等［35］最近通過缺血再灌注(IR)模型發現，OPN 可通過阻止肝細胞死亡并限制巨噬細胞產生iNOS 進而保護肝臟不受IR 誘導的肝損傷和炎癥反應。鑒于以上矛盾結論，有人通過用藥物對乙酰氨基酚處理的OPN-/-小鼠研究發現，OPN 在肝細胞中抑制毒物代謝和氧化反應，從而抑制肝壞死，但在巨噬細胞和中性粒細胞中OPN 通過招募炎性細胞、產生促炎細胞因子從而促進炎癥反應［36］。因此，OPN 在不同的細胞中發揮不同功能，可能其抗、促炎作用依靶細胞不同而不同。

2.4 急性期蛋白與肝再生 急性期蛋白(APP)是受到炎癥、感染、創傷以及驚嚇等外部刺激時，肝臟合成和分泌的一類蛋白質［37］。APP 的增加是急性炎癥反應的一個標志［38］。蛋白質組學研究發現，PHx 后肝臟中APP 上調，如結合珠蛋白前體(Haptoglobin precursor)和血漿粉酶A (Serum amyloid A)等［39］。

肝再生增強子(ALR)是由肝細胞分泌的APP，可通過刺激Kupffer 細胞分泌TNF-α、IL-6 和NO 而參與調節炎癥反應。在行門靜脈分流術后24 h 的大鼠中發現，肝臟中ALR 的mRNA 含量增加，在4 d肝臟病變時血清中ALR 蛋白含量也增加，同時在各種炎性疾病小鼠模型中發現，在肝細胞DNA 合成抑制之前，血清中ALR 含量即增加，甚至早于ALT 等轉氨酶增加，因此ALR 可能作為肝細胞損傷的早期標記物［40］。使用ALR mRNA 的反義寡聚核苷酸轉染大鼠原代肝細胞24 h 后發現，肝再生增強子ALR的損耗會導致肝細胞凋亡/壞死，表明ALR 對肝細胞的存活有重要意義［41］。

IL-1 受體拮抗劑(IL-1ra)屬于IL-1 家族成員，也是肝細胞產生的APP，通過競爭性地結合IL-1 受體而起抗炎作用。對CCl4引起的急性肝損傷小鼠注射人重組IL-1ra 后發現，IL-6 表達水平提高，血清中ALT 和AST 含量降低，肝小葉壞死區域減少，肝細胞增殖增多，且小鼠存活率提高，表明人IL-1ra 具有減輕肝損傷和促進肝再生作用［42］。而IL-1ra-/-小鼠的再生肝中促炎因子IL-6、IL-1β 和MCP-1 的含量在PHx 后24、48 h 顯著升高，Cyclin D1、IGFBP-1、C/EBPβ 和C-MYC 等蛋白表達顯著降低，肝細胞增殖速度減慢，肝再生延遲，這表明IL-1ra 可通過減輕炎癥反應、促進肝細胞進入細胞周期，進而在肝再生早期調節肝細胞增殖［43］。因此IL-1ra 可以作為治療急性肝損傷和改善肝再生的治療靶標。

2.5 補體系統與肝再生 補體是先天免疫反應中重要的蛋白，在組織損傷和重塑過程中一旦被激活就會涉及多級炎癥反應［44］。肝實質細胞是補體蛋白質合成的主要場所，且肝臟是補體效應物的靶器官［45］。

PHx 后肝再生啟動和補體激活同時發生，并導致過敏毒素C3a 和C5a 的產生，通過受體作用于肝臟細胞(主要是Kupffer 細胞)，調節細胞因子的產生和釋放，進而刺激肝再生相關轉錄因子的產生［46］。研究發現，C3 對于正常的肝再生是必須的，而破壞補體激活的經典途徑、凝集素依賴途徑、旁路途徑，或破壞所有這些通路并不損害肝再生，表明肝再生中C3 可能通過非傳統的機制被激活［47］。但還有研究發現，小鼠進行PHx 后阻斷補體旁路途徑的激活會嚴重抑制肝再生［48］。

而最近研究發現，使用C1-INH(C1s 和C1r 抑制劑)預處理小鼠，PHX 或注射CCl4引發缺血再灌注損傷(IRI)后，其存活率得到了提高，并且BrdU-和PCNA-陽性細胞數也增加。因此在肝臟移植中，補體可作為改善IRI 和促進肝再生的有效靶標［49］。因此，肝再生中補體系統究竟發揮什么樣的作用或通過何種方式激活還有待進一步研究。

3 結語

本文總結了炎癥反應中參與肝再生的多方面內容，包括炎癥介質對肝組織損傷和肝再生的調控機制。無論是肝切除誘導還是CCl4等誘導的肝損傷模型中均發現，多種炎癥介質在肝再生中有規律地發生變化，適度的炎癥反應可能促進肝再生，過度的炎癥反應卻抑制肝再生。因此，一旦打破某一或某些炎性介質的變化規律，肝炎癥反應和肝再生進程均會受到很大影響，如何將這兩者平衡到對肝再生有利的狀態，將是未來研究的難題。因此弄清楚各種炎癥介質在肝再生中的具體作用機制對揭示肝病的發病機理和開發治療肝病藥物，有重要的理論意義和臨床應用價值。

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