IL-33 與自身免疫疾病①

葉迎春 年四季 劉佳佳 高 燕 袁 青 (瀘州醫學院基礎醫學院，瀘州64600)

2003 年Baekkevold 發現一種高內皮小靜脈核因子(Nuclear factor of high endothelial venules，NFHEV)［1］，2005 年Schmitz 搜尋序列資料庫發現該基因序列與IL-1 家族同源，命名為IL-33［2］，在人體定位于染色體9p24.1，編碼270 個氨基酸。IL-1 家族成員在固有免疫反應中有各自不同的生物學活性，大部分有致炎作用，也有部分成員可以抑制炎癥，如IL-37、IL-1Ra［3］，它們在自身免疫疾病與炎癥紊亂中發揮多種病理作用［4］。IL-33 作為IL-1 家族的一員，在許多免疫疾病中有重要的多向效應，對于炎癥，IL-33 有雙向調控作用［5］。IL-33 主要誘導Th2 細胞、肥大細胞、巨噬細胞等免疫細胞分泌IL-5、IL-13 等Th2 類細胞因子，參與宿主抗寄生蟲感染與過敏性疾病的發展;它也可作為致炎因子參與非Th2 型急慢性炎癥反應［6］，誘導TNF-α、IL-1β、IL-6等非Th2 型細胞因子分泌;作為核轉錄因子，IL-33還可調節基因轉錄［3］。

1 IL-33 的表達與分泌

IL-33 廣泛表達于多種組織器官，在胃、肺、脊髓、腦、上皮以及內皮表達較高。表達的細胞有巨噬細胞、樹突狀細胞(DC)、肥大細胞、上皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞、肌成纖維細胞、內皮細胞、神經膠質細胞、成骨細胞、脂肪細胞，其中在組織屏障細胞比如上皮與內皮細胞有持續表達［2］。多種刺激可誘導或上調IL-33 表達，在肥大細胞，通過FcεRI信號通路可誘導IL-33 表達［7］，在DC、巨噬細胞以及成纖維細胞，刺激Toll 樣受體(Toll-like receptor，TLR)也能誘導IL-33 mRNA 的表達［8］。

IL-33 通過何種方式釋放還存在爭議。曾經認為IL-33 與IL-1 家族成員IL-1β 和IL-18 兩種細胞因子相似，是由caspase-1 加工處理成活性形式［2］。近期觀點認為全長的IL-33 有充分的生物活性，經過caspase 切割可使IL-33 失活［9-11］，Lefranais 等［12］認為中性粒細胞絲氨酸蛋白酶、組織蛋白酶G 與彈性蛋白酶酶切全長IL-33 后產生的成熟形式比全長的IL-33 更有活性。不管IL-33 被加工處理成何種形式，總的觀點是當細胞壞死時釋放全長IL-33，凋亡時caspase 裂解IL-33 失活［9，10］。機體受到感染與機械損傷等傷害性刺激時促使IL-33 釋放，這類似于高遷移率蛋白1(High-mobility group protein B-1，HMGB-1)以及IL-1α 的Alarmin 功能［9，12］。總之，IL-33 遭受組織損傷、壞死、感染而被動釋放，在細胞外在中性粒細胞作用下形成更多的成熟形式參與炎癥過程。

2 IL-33 與靶細胞

IL-33 與ST2 和IL-1 受體輔助蛋白(IL-1 receptor accessory protein，IL-1RAcP)組成的異質二聚體受體復合物結合發揮傳統的細胞因子生物效應［14］，活化MyD88 和NF-κB 信號通路［15］。有許多靜息以及活化的免疫細胞表達ST2，這些細胞有Th2 細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(DC)、CD8+T 細胞以及B 細胞等［2，16-18］。IL-33 活化DC 誘導Th2 型免疫反應，促使幼稚T 淋巴細胞分化成Th2 細胞［19］，促進氣道過敏性炎癥［20］。近期研究發現在ST2 缺陷的DC，抗原刺激過度活化從而加重試驗性自身免疫性腦脊髓膜炎［21］。IL-33 直接作用于Th2 細胞、nuocytes［22］和B1 細胞促進IL-5和IL-13 分泌，IL-33 還可使B1 細胞產生的IgM 抗體顯著增加［23］。IL-33 與IL-13 協同作用促使巨噬細胞分化成有活性的M2 巨噬細胞［24］，M2 巨噬細胞可以明顯減輕綠膿桿菌所致的角膜炎［25］。IL-33可活化肥大細胞與嗜堿性粒細胞并誘導其脫顆粒、成熟、提高成活并促進產生致炎細胞因子與趨化因子［26，27］。IL-33 可單獨或是與GM-CSF、IL-3、IL-5 等細胞因子協作刺激嗜酸性粒細胞分泌各種細胞因子以及趨化因子，上調細胞黏附分子表達，促細胞脫顆粒，提高細胞存活［25］。對于固有淋巴細胞，IL-33 與IL-12 刺激NK 細胞產生IFN-γ［17，28］，IL-33 與IL-25以及TSLP 可作用于所有的2 型固有淋巴細胞(Type 2 innate lymphoid cells，ILC2s)，在抗寄生蟲反應、非適應性免疫的氣道高反應性中起著至關重要的作用［29］。除免疫細胞外，IL-33 也可作用于表達ST2 的上皮細胞、內皮細胞和纖維母細胞、脂肪細胞等多種細胞［30］。IL-33 可作用于血管內皮細胞促進炎性介質分泌、血管生成與滲漏［31］。IL-33 可作用于體內多種組織細胞，這提示IL-33 可能參與了許多疾病發生發展。

3 IL-33 與相關自身免疫性疾病

3.1 IL-33 與類風濕關節炎 類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種累及周圍關節為主的多系統炎癥性自身免疫病，病理為慢性滑膜炎，侵及下層的軟骨和骨，造成關節破壞。在RA 病人的滑膜可檢測到IL-33［32］，在靜息期時表達很少甚至不表達IL-33，TNF-α、IL-1β 等致炎因子刺激后IL-33 表達明顯上調［33］。RA 病人血清中IL-33 表達情況與滑膜相似，與疾病嚴重程度正相關［34］，同一病人滑液中IL-33 水平高于血清［35］。用TNF-α 拮抗劑(Etanercept)以及TNF 抑制劑治療RA 后，血清IL-33水平下降［36，37］，這說明血清IL-33 與RA 病情嚴重程度呈正相關，血清IL-33 可作為判定RA 嚴重程度與檢測RA 治療效果的有用標志。

IL-33 誘騙受體能減輕小鼠膠原誘導的關節炎(Collagen induced arthritis，CIA)的嚴重程度［38］，在疾病早期，用抗ST2 封閉抗體能獲得保護作用，CIA減弱同時關節損害減輕。外源重組IL-33(Exogenous recombinant IL-33，rIL-33)可加重CIA 或是小鼠自身抗體誘導關節炎(Autoantibody-induced arthritis，AIA)嚴重程度［5］，而ST2 缺陷小鼠CIA 或是AIA 病情減輕同時IL-17、TNF-α、IFN-γ 等致炎細胞因子明顯減少［33］。以上數據說明IL-33/ST2 通路促進關節炎癥，抑制該通路可以減輕癥狀，IL-33 是RA 一個潛在治療靶位。然而由于體外培養顯示IL-33 抑制破骨細胞分化從而保護骨組織［39］，在IL-33過表達的轉基因鼠證實破骨細胞生成受到抑制［40］，因而這條通路的治療仍需密切追蹤。

3.2 IL-33 與多發性硬化 近年IL-33 在中樞神經系統(Central nervous system，CNS)疾病中的作用受到關注，如多發性硬化(Multiple sclerosis，MS)。MS是一種中樞神經系統脫髓鞘疾病，病變位于腦部或脊髓，病灶播散廣泛，病程中常有緩減復發的神經系統損害。IL-33 在小鼠脊髓［2］與人中樞神經系統(Central nervous system，CNS)星形神經膠質細胞中有較高表達［41，42］，ST2 蛋白也大量表達于鼠脊髓［41］，這提示IL-33/ST2 通路在CNS 可能有特殊的作用。在病原相關分子模型，用Theiler's 鼠類的腦脊髓膜炎病毒感染小鼠的腦部，IL-33 水平與活性均顯著提高［43］。在小鼠的實驗性自身免疫腦脊髓炎 (Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)模型中，脊髓中IL-33 與ST2 表達顯著高于正常小鼠［41，44］，提示IL-33 參與了MS 疾病進展。MS病人在CNS 的白質與斑塊區域IL-33 水平均明顯高于正常人，在超過2 個月未經治療的復發緩減型MS病人，新鮮外周白細胞表達IL-33 mRNA 水平也明顯高于健康人，重組IL-1β-1α 治療三個月后，血漿中IL-33 水平和外周白細胞mRNA 均受到抑制［42］。由此可見，IL-33 可作為檢測MS 疾病活動狀態以及跟蹤治療效果的生物標記。

大量資料證實IL-33 在CNS 炎癥中起作用，但是還不清楚這種作用是有益還是有害的。IL-33 缺陷小鼠EAE 病程進展沒有變化，這提示IL-33 對EAE 發病不是必需的［45］。ST2 缺陷小鼠EAE 病情加重，用rIL-33 治療發病早期的EAE 小鼠，rIL-33起保護作用［41］，這種保護作用伴有IL-17 和IFN-γ產物減少，但外周淋巴細胞與淋巴組織產生的IL-5與IL-13 增加，同時巨噬細胞向M2 型轉化［24］。然而，另有資料揭示外源rIL-33 加重EAE 病程，抗IL-33 抗體延遲EAE 發病并減輕EAE 的嚴重程度［44］。Pei 等［5］認為外源rIL-33 給藥時間是影響EAE 進展的關鍵，當延遲給藥時間可減輕EAE，發病前給藥加重EAE 進展。IL-33 還是一種潛在的內皮活化劑，IL-33 提高內皮通透性引起小鼠皮膚血管滲漏［31］，當CNS 發生炎癥時，血腦屏障(Blood brain barrier，BBB)出現障礙，早期IL-33 可通過損壞的BBB 促進MS 和EAE 炎癥。盡管IL-33/ST2 通路在MS 與其他CNS 疾病的確切病理生理功能還不完全清楚，IL-33 將來有可能作為治療MS 的一個潛在治療靶位。

3.3 IL-33 與自身免疫性炎性腸疾病 在IL-33 早期研究中，Schmitz 等［2］在胃中發現IL-33 mRNA，并發現IL-33 能誘使消化道發生嚴重病理學改變，包括免疫細胞浸潤、上皮細胞增生、杯狀細胞增生肥大以及腔內黏液增加。近期有研究顯示IL-33 與ST2遺傳變異與對自身免疫性炎性腸疾病(Inflammatory bowel diseases，IBD)的易感性有相關性，包括潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis，UC)及克羅恩病(Crohn's disease，CD)［46］。Carrier 等［47］認為CD 病人慢性發炎的上皮細胞是IL-33 的主要來源［47］，Pastorelli等［48］則認為IL-33 對UC 有潛在作用而在CD 中則沒有，UC 病人腸上皮細胞與黏膜固有層淋巴細胞高度表達IL-33 并與疾病活動度有相關性，在CD 的病人則沒有發現這樣的現象。類似發現sST2 主要表達于UC 病人的結腸黏膜而不是表達于CD 病人與健康人［49］。這些數據說明IL-33/ST2 與UC 的炎癥相關而與CD 無關，可能原因是CD 主要受Th1/Th17 細胞調節而UC 則主要受Th2 細胞調節［50］。與RA 以及MS 結果相似，UC 病人血循環中IL-33和sST2 水平也與疾病嚴重程度相關，受TNF-α 拮抗劑(Infliximab)治療調節［48］。

在動物模型中研究IL-33 在IBD 進展中的作用時，觀察發現三硝基苯磺酸(Trinitrobenzen sulfonic acid，TNBS)誘導小鼠的結腸炎，結腸組織中IL-33升高，rIL-33 可明顯減輕結腸炎的癥狀，同時增強Th2 型免疫反應［51］。在右旋糖酐硫酸酯鈉(Dextran sodium sulfate，DSS)誘導結腸炎模型中，rIL-33 有類似的保護作用［52］。在DSS 誘導結腸炎模型中，IL-33 缺陷小鼠中性粒細胞趨化因子減少，誘發的局部炎癥延遲，生存率高于野生型小鼠，當DSS 水改為正常飲用水時，IL-33 缺陷小鼠黏膜組織損傷恢復延遲以及體重恢復延遲［45］，這說明IL-33 可能有支持IBD 的黏膜治愈與損傷修復作用。

總之，當前數據表明在IBD 發炎的黏膜組織中，IL-33 和ST2 表達上調是炎癥活躍的一個指標，相對于CD 來說UC 更具有特異性。如果我們能更好地了解IL-33 在黏膜炎癥與IBD 進展的雙重作用，有望將來為治療UC 提供新策略。

3.4 IL-33 與糖尿病 糖尿病是胰島素分泌或作用缺陷引起慢性高血糖為特征的代謝紊亂。IL-33 持續表達于鼠胰腺［53］，可能與胰腺的疾病有關。IL-33/ST2 信號通路通過提高脂肪組織中Th2 類細胞因子并抑制脂肪形成與代謝的基因表達，對于心血管疾病與肥胖病是有益的［54］。用rIL-33 治療遺傳性肥胖型糖尿病小鼠，可以減輕肥胖，提高葡萄糖和胰島素耐受，從而發揮著保護作用［55］，調節IL-33 表達有可能是將來治療肥胖性2 型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)的一種方式。T2D 病人的sST2 水平高于健康人，而這種升高與血糖控制無關［56］，有可能是慢性炎癥使sST2 水平升高。用高劑量streptozotocin 誘導鼠1 型糖尿病(type 1 diabetes，T1D)模型，在耐受應力試驗中ST2 基因缺失小鼠對糖尿病的易感性提高［57］，有可能是IL-33/ST2 通路通過調節Th1/Th17 平衡從而對T1D 發揮著保護作用。還有人報道心肌IL-33 水平降低時，可通過活化蛋白激酶C βII 從而使心肌對缺血再灌注損傷的敏感性增加［58］，外源rIL-33 治療可以減輕缺血再灌注誘導損傷。總之，上述資料說明IL-33 對糖尿病以及糖尿病伴發的心臟病有重要保護作用。

3.5 IL-33 與系統性紅斑狼瘡 系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種自身免疫性結締組織病，由于體內有大量有害的自身抗體與免疫復合物，造成組織損傷，累及多系統、多器官。目前，有關IL-33/ST2 信號通路對于SLE 疾病的研究方面的資料不是很多。近期研究發現活動期的SLE 病人血清中sST2 水平明顯高于靜止期的SLE病人以及正常人，升高水平與疾病嚴重程度相關［59］。另一篇研究顯示SLE 病人血清IL-33 水平相對于健康對照也明顯上調，但低于RA 病人水平［60］。Yang［60］進一步調查發現IL-33 對SLE 急性期起作用而對疾病進展沒有太大相關性，推測是IL-33 對SLE 病人的紅細胞、血小板以及它們的前體細胞發揮作用。以上資料說明IL-33/ST2 通路對SLE進展可能有作用，但還缺少數據，需進一步研究IL-33 以及ST2 與SLE 疾病的免疫機制。

3.6 IL-33 與系統性硬化 系統性硬化(Systemic sclerosis，SSc)是以皮膚和某些內臟的小血管壁增生、管腔阻塞造成皮膚廣泛纖維化和臟器功能不全為特征的一種彌漫性結締組織病，最近發現與IL-33相關。在SSc 早期，病人內皮與上皮IL-33 蛋白表達下調或是缺失而IL-33 mRNA 正常甚至上調，血管內皮浸潤的免疫細胞ST2 表達上調，但在SSc 病人晚期卻發現內皮中IL-33 蛋白表達較高而ST2 的表達較弱［61］。SSc 病人IL-33 與ST2 的這種反常表達，可能是在SSc 早期，內皮活化或是受損，對纖維化起關鍵作用的炎細胞或是免疫細胞以及纖維母細胞或是肌成纖維細胞表達的ST2 調動IL-33 表達［5］。檢測SSc 病人血清發現IL-33 水平高于健康人，與皮膚硬化范圍以及肺纖維化程度呈正相關［62］。因此看來，IL-33 可能對于SSc 病人的皮膚以及肺纖維化起著作用。在研究IL-33 對皮膚纖維化的作用中，小鼠皮下注射IL-33，引起嗜酸性粒細胞、CD3(+)淋巴細胞以及F4/80(+)單核細胞的聚集;IL-13 mRNA 表達增加，皮膚向纖維化發展［63］，這與SSc 病人情況相似，證實IL-33 是纖維化的介導者。

3.7 IL-33 與其他身免疫性疾病 IL-33 也與許多其他免疫紊亂有關，比如特異性皮炎(Atopic dermatitis，AD)。TNF-α 與IFN-γ 聯合刺激誘導皮膚成纖維細胞、角化細胞、原代巨噬細胞以及血管內皮產生IL-33［64］。在小鼠AD 模型中，過敏原或是葡萄球菌腸毒素B 作用下的皮損部位IL-33 與ST2 表達增加，局部用免疫抑制劑(Tacrolimus)治療可以抑制其表達［64］。最近一篇類似的調查研究發現AD 病人血清中IL-33 水平明顯高于慢性特發性蕁麻疹病人、牛皮癬病人以及健康人，當用藥物治療后水平明顯下降［65］，這說明IL-33 與AD 皮膚損害有明顯相關性。在一些較少見的自身免疫疾病也可見IL-33水平升高，比如強直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)、肌萎縮側索硬化癥(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)以及白塞病。相對于健康人而言，AS病人血清IL-33 水平升高，與疾病活動性以及TNFα 和IL-17 正相關［66］。相反的，ALS 病人血清中IL-33 水平明顯低于健康人，而sST2 水平明顯較高［67］。也有報道稱白塞病病人的血清、外周血單核細胞以及損害的皮膚IL-33 表達增加［68］。

4 結語與展望

IL-33 作為孤兒受體ST2 的配體，與ST2 結合發揮生物效應。IL-33 與ST2 在體內表達廣泛，具有多種免疫調節效應，功能已超過Th2 免疫，在不同自身免疫性疾病發揮著不同作用。充分了解IL-33 在不同自身免疫性疾病表達情況，不同階段發揮的生物效應，研究IL-33 對疾病進展的影響，有利于檢測疾病活動以及跟蹤治療效果，為自身免疫性疾病開辟新的治療途徑。

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