新型危險因素對2型糖尿病動脈粥樣硬化的影響

徐清華劉懷珍宋麗麗

1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031

新型危險因素對2型糖尿病動脈粥樣硬化的影響

徐清華1劉懷珍2宋麗麗2

1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031

2型糖尿是一組以高血糖為特征的糖、脂代謝紊亂性疾病，動脈粥樣硬化是2型糖尿病的常見合并癥。動脈粥樣硬化傳統危險因素包括高血糖、高血壓、高血脂、胰島素抵抗等，近年來隨著臨床研究的深入，多種新型的危險因素不斷被發現，探討2型糖尿病合并動脈粥樣硬化的發病機制并給予早期干預治療，對阻止或延緩動脈粥樣硬化的發生、發展，減少心、腦血管并發癥的發生具有重要意義。本文通過對新型危險因素相關文獻的整理，為臨床防治、延緩2型糖尿病患者動脈粥樣硬化進展提供參考。

2型糖尿病；動脈粥樣硬化；新型危險因素；研究進展

2型糖尿病（Type 2 diabetes，T2DM）是一組以高血糖為特征的糖、脂代謝紊亂性疾病，糖尿病大血管病變是糖尿病患者主要的致死和致殘因素［1］。相關文獻［2］報道顯示，糖尿病患者動脈粥樣硬化為非糖尿病患者的11倍，平均年齡比后者提前10倍，80%糖尿病患者死于大血管并發癥。2型糖尿病大血管病變主要包括主動脈、冠狀動脈、腦基底動脈、腎動脈及周圍動脈等動脈粥樣硬化，基本病理改變是中等及以上動脈的粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的形成。AS是一種慢性病理改變過程，其發病機制十分復雜，涉及血脂異常、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、血管內皮損傷、血管重構、氧化應激及中樞神經系統對能量代謝平衡的調節等多個方面，主要表現為各種危險因素導致的內膜的粥樣化和纖維化，并同時伴有動脈中層的變性及鈣化。AS對人體的影響是廣泛的，其中以心腦血管動脈危險性最大，后果最為嚴重。2型糖尿病和動脈粥樣硬化既有共同的發病基礎，同時2型糖尿病也是動脈粥樣硬化發生的危險因素之一。因此，探討2型糖尿病合并動脈粥樣硬化的發病機制并給予早期干預治療，對阻止或延緩動脈粥樣硬化的發生、發展，減少心腦血管并發癥的發生具有重要意義。

高血糖、胰島素抵抗、高血壓、低密度脂蛋白等作為AS發生的危險因素已被臨床研究所證實，但隨著研究的深入，傳統的危險因素已不能滿足臨床需求，多種新型危險因素在臨床工作中不斷被發現與應用。本文對以下幾種危險因素進行綜述。

1 高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸的代謝中間產物，當與Hcy代謝有關的N5N10-亞甲基四氫葉酸還原酶和胱硫醚-β-合成酶的基因突變，酶活性下降，也可引起高同型半胱氨酸血癥。國內學者［3］通過比較218例糖尿病及糖尿病伴腦梗死患者Hcy水平，發現糖尿病伴腦梗死組和單純糖尿病組的Hcy、hs-CRP和IMT的水平較正常對照組明顯升高，且糖尿病伴腦梗死組較單純糖尿病組升高水平更為明顯。覃玉忠等［4］研究發現冠心病 （coronary heart disease，CHD）患者血清中同型半胱氨酸水平隨著病情逐漸加重而升高，同型半胱氨酸可反映CHD患者冠狀動脈病變程度。高Hcy血癥導致血管損害的效應是多方面的，主要包括以下三個途徑：①Hcy自身具有氧化作用，產生的氧化自由基引起內皮細胞損傷，使內皮通透性增高，不再具有防止脂蛋白及其氧化產物進入內膜下的作用，Hcy促進脂蛋白在內膜下沉積，誘導脂紋的形成；②可以與內皮來源的NO反應生成S-亞硝基，誘導NO的失活，降低NO的生物利用度，使內皮細胞對表面氧化的抵抗力減弱而受到損傷［5］；③高Hcy水平直接誘導血管平滑肌增殖，以信號傳導的方式干擾平滑肌細胞的功能，同時Hcy活化形式促進血栓調節因子的表達，從而促進血小板性粘附、聚集和血栓形成，與apoB形成致密復合物，被巨噬細胞吞噬后引起血管壁脂肪堆積，促進動脈粥樣硬化。

2 脂聯素

脂聯素（adiponectin，APN）是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽或蛋白質，是胰島素增敏以及組織抗炎的關鍵調節激素［6］。陳燕銘等［7］通過觀察125例T2DM患者發現，糖尿病患者血清脂聯素水平明顯低于對照組，隨著糖尿病動脈粥樣硬化病變程度加重其血清脂聯素的濃度更低。APN對AS影響是多方面的：首先APN能夠提高CD36的轉位、脂肪酸的攝取以及胰島素刺激的葡萄糖的轉移和Akt的磷酸化［8］，改善細胞代謝；其次抑制eNOS的產量而降低NO的過度生成，減輕氧化/硝化應激對血管內皮的損傷；最后APN使環加氧酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）的合成增加，從而使COX-2依賴的前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的合成增加，達到減輕損傷的目的。

脂聯素、胰島素抵抗、血紅素加氧酶-1（Heme oxygenase-1，HO-1）和高血壓之間存在著密切聯系。李瑩等［9］研究中表明血清APN水平表達越高，血紅素加氧酶-1的表達也隨之升高，說明二者之間存在一定的關聯。周淑嫻等［10］研究證實隨著血壓水平的升高，血清脂聯素水平逐漸降低，炎癥標志物水平逐漸升高，胰島素抵抗程度加重。其機制可能為：APN通過上調腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosinemonophosphate-activated protein kinase，AMPK）的活性來增加胰島素的敏感性和抑制TNF-α信號傳導，改善胰島素抵抗。銜接因子蛋白（adaptor protein，APPL1）介導了脂聯素的胰島素增敏途徑，而同時脂聯素通過APPL1信號通路保護缺血/再灌注心肌。

3 基質金屬蛋白酶

基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）是一類鋅離子依賴性蛋白水解酶，主要降解細胞外基質，與血管內皮損傷、脂質浸潤、平滑肌細胞及細胞外基質增殖、血管重構、血栓形成等有關。王瑤等［11］通過觀察單純2型糖尿病組、合并大血管病變組各40例，比較其與正常人血清MMP-9水平。結果顯示與正常對照組相比，單純2型糖尿病已表現出基質金屬蛋白酶9升高，說明糖尿病患者血清基質金屬蛋白酶9水平增高可先于大血管病變的發生，基質金屬蛋白酶9在的糖尿病大血管病變發生、發展中起一定作用。在動脈粥樣硬化的過程中，細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）重建是AS病變血管重構的一個重要環節。ECM發生降解，使成纖維細胞突破蛋白多糖和膠原構成的致密網孔以及周圍組織屏障，向內膜遷移增殖，分泌大量膠原纖維，形成斑塊［12］。MMP-9是降解ECM關鍵酶之一，通過蛋白水解酶活化對Ⅳ膠原起到降解作用，而Ⅳ膠原主要分布于基底膜中，其結構遭到破壞可促進動脈粥樣硬化的發生和發展。同時，MMP-9促進巨噬細胞的侵襲，使纖維帽變薄易破裂，穩定性下降。

MMP-9和PPARγ、脂聯素、Hcy等多種危險因素有著密切聯系。血管平滑肌（Vascular smooth muscle cells，VSMC）增殖并向內膜下遷移，是導致AS產生的重要機制之一，MMP-9水平的升高，促進血管平滑肌發生這一變化。PPARγ激動劑能選擇性抑制佛波脂誘導的血管平滑肌MMP-9的表達，干擾細胞外基質降解從而抑制血管平滑肌遷移［13］。Hcy通過激活蛋白激酶C促進相關基因的表達，使VSMC增生，其作用與MMP-9相互協同。同時Hcy可通過誘導VSMC分泌MMP-9作用，進一步促進平滑肌增生和遷移。

4 頸動脈內膜－中層厚度

頸動脈是動脈粥樣硬化最常見受累的血管之一，該血管位置表淺而容易檢測，可作為斑塊研究的最佳部位。頸動脈是腦部血供的主要通路，頸動脈粥樣硬化及斑塊形成和腦卒中的發生有密切的關系［14］。頸動脈內膜-中層厚度增加是頸動脈早期硬化的標志，是心肌梗死、腦卒中發生的有效預測因子。宋秀霞等［15］觀察106例T2DM患者發現：糖尿病患者合并大血管疾病危險因素增多，且隨著危險因素聚集性的增加，頸動脈內膜中層厚度亦增加，斑塊檢出率及鈣化率均增加，預示心腦血管疾病的發生率高。Alaee等［16］研究顯示，頸動脈IMT＞1.2mm預測冠心病的敏感性、特異性分別為87%、43%，陰性預測值、陽性預測值分別54%、81%。通過高分辨率彩色多普勒超聲，可較為準確地測定IMT，提供斑塊的形態學信息，具有無創傷、快速、簡便、準確度高等多種優點，結合斑塊積分計算，用于早期發現和確診2型糖尿病大血管病變方面優于傳統的心電圖、腦CT和下肢動脈血流圖，利于臨床醫師對患者進行早期干預治療［17］。

5 其他新型危險因素

動脈粥樣硬化的危險因素還有很多，如T淋巴細胞通過釋放INF-γ或TNF-α，活化吸附巨噬細胞使斑塊體積逐漸增大；宋青青［18］研究發現中老年合并有T2DM男性血清胰島素樣生長因子1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）與內膜-中層厚度（Intima-media thickness，IMT）、體重指數（Body mass index，BMI）、收縮壓、TG、HDL、LDL、CRP、年齡等心血管危險因素密切相關，IGF-1的降低可能預測心血管疾病的發生。呂興旺［19］等通過臨床資料回顧性研究發現檢測小動脈彈性對早期發現血管病變具有重要的臨床意義。張俊英等［20］通過研究發現hs-CRP與心血管危險因素呈正相關關系。

綜上所述，造成AS發病機制的危險因素有很多，如何盡早發現、及時干預這些危險因素是臨床科研工作的重要內容，盡早發現并正確認識心血管疾病危險因素，對于2型糖尿病患者預防心血管事件發生、延長壽命有著重要意義。隨著臨床研究的不斷深入，各種AS新型危險不斷被發現，如何有效、確切的利用現有研究結果指導臨床治療，仍需不斷探索。

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