TREM-1在自身免疫性疾病中的研究進展①

盧欣沂　彭桉平　陳曲波　(廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣州510120)

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TREM-1在自身免疫性疾病中的研究進展①

盧欣沂彭桉平陳曲波(廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣州510120)

①本文為國家自然科學基金青年基金(81303287)項目。

自身免疫性疾病是在內因(如遺傳)或/和外因(如感染)的共同作用下，機體的自我耐受失控、自身免疫應答過高，直接或間接破壞自身組織，并引起相應器官組織病變或臨床癥狀的一類疾病。在自身免疫性疾病發病過程中，機體固有免疫在早期感染過程中起著很重要的防御作用，協同并參與適應性免疫，共同調節機體的免疫應答反應，因此有效調控固有免疫將有助于防止過度的炎癥反應和組織破壞，阻止病情的進一步發展。

Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)是固有免疫細胞的經典模式識別受體，其識別病原相關分子模式，啟動固有免疫應答，并決定后繼的適應性免疫應答方向和反應強度，因而受到機體免疫系統的嚴格調控。TLR信號的免疫調控包括負調控和正調控，而髓樣細胞表達觸發受體(Triggering receptor expressed on myeloid cells，TREM)家族是一類新發現的免疫球蛋白超家族的成員、TLR信號免疫調控分子，可通過放大或抑制TLR信號從而調控免疫應答反應強度，避免過度炎癥反應和自身免疫性疾病的發生。

目前TREM家族包含了TREM-1、TREM-2、TREM-3、TREM樣轉錄因子1(TREM like transcript 1，TLT-1)和TLT-2多個受體成員，其中TREM-1能加強炎癥反應、正向調控自身免疫性疾病的發生發展;與此相反，TREM-2在自身免疫中主要發揮負調控作用，可調節多種細胞的分化成熟;而對于TLT-1，目前更多的認為它是一類激活型受體，參與血小板活化、聚集的過程;相似的，TLT-2可促使白細胞活化，對T細胞有刺激作用。TREM-1是2000年報道的TREM家族激活型受體，并且隨著對其作用機制的研究，發現其在部分自身免疫性疾病的發生發展中發揮著重要的作用，現就TREM-1分子及其在自身免疫性疾病中的研究進展作一綜述。

1　TREM-1的結構及分布特點

目前研究發現TREM基因定位于人6號染色體、小鼠17號染色體。Bouchon［1，2］首先發現TREM-1表達于外周血中的中性粒細胞、單核細胞等固有免疫細胞表面，是由234個氨基酸組成的跨膜糖蛋白，其中包括了由單獨免疫球蛋白V型結構域組成的胞外區、含賴氨酸殘基的跨膜區及缺乏固有信號域的胞內區。近年來越來越多的研究顯示TREM-1也可表達在自然殺傷細胞、樹突狀細胞、呼吸道上皮細胞、肝臟內皮細胞等［3，4］。

2　TREM-1的表達形式及配體

TREM-1主要是以膜表面分子和可溶性分子(Soluble TREM-1，sTREM-1)兩種表達形式存在。膜表面的TREM-1分子根據其結構特點與配體結合后，激活一系列的信號通路，調控炎癥反應及誘導免疫應答。目前對于sTREM-1的來源有兩種假設:一是TREM-1剪切變異的缺乏跨膜區的分泌亞型，二是膜表面TREM-1蛋白水解機制下的結果，而且實驗證明在細菌脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)刺激下的人單核細胞和中性粒細胞的培養中，金屬蛋白酶抑制劑可增加細胞表面TREM-1的穩定性、減少sTREM-1的釋放［5］。盡管TREM-1的天然配體尚未完全確定，但有研究推測其表達在人血小板表面及實驗性腹膜炎、內毒素血癥小鼠模型中的粒細胞表面［6，7］，但要得到確切的答案，仍需進一步的研究證實。

3　TREM-1的信號調控及生物作用

TREM-1最初被認為在膿毒血癥相關的全身炎癥反應綜合征中充當放大器的作用［2］。近年來數據顯示通過協同TLR激動劑和抗菌肽的相互作用可激活中性粒細胞、單核細胞等固有免疫細胞上的TREM-1，而TREM-1與未知配體結合后，其胞內區與DAP12銜接蛋白耦聯，向下激活JAK2/STAT3、NF-κB等信號通路，促進腫瘤壞死因子α(Tumornecrosis factor α，TNF-α)、單核細胞趨化蛋白1 (Monocyte chemotactic protein 1，MCP1)、巨噬細胞炎性蛋白1α(Macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)、白介素8(Interleukin 8，IL-8)等促炎因子的釋放［8，9］，使單核細胞、巨噬細胞、粒細胞等眾多免疫細胞迅速向炎癥部位趨化聚集，進一步擴大組織損傷、破壞機體內環境，參與機體早期抗感染、誘導固有免疫應答的過程;此外，TREM-1介導的一系列促炎、趨化因子可促使效應性淋巴細胞到達炎癥部位，且活化的TREM-1可上調單核細胞上的共刺激分子如CD40、CD86等，進一步誘導T細胞的增殖分化，因此TREM-1的活化還可能聯系獲得性免疫應答過程，從而發揮其在免疫調節中的作用。另有研究顯示在腫瘤細胞和巨噬細胞的體外共培養中，腫瘤細胞可上調巨噬細胞上TREM-1的表達，建立炎癥組織微環境，促進腫瘤的發生、發展，而且TREM-1表達的上調可由前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)介導并依賴于環氧化酶-2(Cyclooxygenase2，COX-2)通路［10，11］。單核細胞/巨噬細胞上過表達的TREM-1可向下激活MAPK/Erk、PI3K/Akt信號通路、上調髓樣細胞白血病-1(Myeloid cell leukemia 1，Mcl-1)、B細胞白血病-2(B cell leukemia 2，Bcl-2)等［12，13］，從而抑制單核/巨噬細胞的凋亡，進一步導致持續炎癥環境的存在，造成組織損傷和機體破壞［14，15］。故TREM-1在啟動炎癥反應同時，可加強并維持機體的炎癥環境，是誘導加強免疫應答反應的關鍵因素。

盡管sTREM-1的來源及其在發病機制中的作用仍未確定，但不同于膜表面的TREM-1分子，有研究認為sTREM-1在TREM-1信號轉導通路中起負調節的作用［2］。同時大量的數據顯示在相關感染性、炎癥性及自身免疫性疾病的體液中檢測出較高水平的sTREM-1，且與疾病的活動度、嚴重度相關聯，因此sTREM-1更多的是作為一種新的生物標志在相關疾病中得到廣泛的研究。

4　TREM-1與自身免疫性疾病

4.1 TREM-1與類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis，RA) RA是一種以大量炎性細胞浸潤下滑膜組織增生為特點，從而導致軟骨退變、骨質破壞、受累關節功能喪失的自身免疫性疾病。研究發現TREM-1在RA患者和膠原誘導性關節炎(Collagen induced arthritis，CIA)小鼠模型的滑膜巨噬細胞中高表達［16，17］，通過CIA小鼠體內注入融合了IgG-Fc 的TREM-1(TREM-1 Ig)腺病毒載體(AxCATREM-1 Ig)，發現IL-17、TNF-α和IL-1β的表達得到明顯抑制，并且被炎癥細胞浸潤的增生性血管翳組織、軟骨破壞和骨侵蝕等RA主要病理表現也得到改善［17］。同時多個不同實驗室數據顯示，RA患者較健康人群甚至非感染非炎癥性關節炎患者，血清中sTREM-1高表達，并與疾病活動度的相關指標如血沉、C反應蛋白、白細胞數、中性粒細胞數、TNF-α等成正相關，可作為RA疾病活動度的生物學標志

物［17-19］。另外，有報告推測sTREM-1在RA中可能作為一種誘餌受體與配體結合，從而抑制TREM-1的激活，為RA的治療提供新的方向［20］。

4.2 TREM-1與炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD) IBD是一種以慢性炎癥為特征的腸道疾病，主要包括潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn's disease，CD)。IBD的病因及發病機制尚未完全明確，但腸道粘膜免疫系統的異常反應是IBD發病的重要原因。研究表明正常人的腸固有層巨噬細胞普遍缺乏TREM-1表達，而活動性IBD患者病變部位的巨噬細胞則呈現TREM-1明顯表達;進一步IBD小鼠模型分析顯示，TREM-1與疾病的活動度相關，活化腸巨噬細胞上的TREM-1可促使IL-1β、IL-6、IL-8、MCP-1等促炎因子表達增多，而通過抑制肽(LP17)拮抗TREM-1，則可改善腸道病變部位的炎癥情況［21］。分別對UC 和CD疾病活動性與TREM-1表達的分析顯示，在疾病活動期TREM-1 mRNA表達水平升高，另一方面，將兩者血清中升高的sTREM-1與疾病活動指數、臨床實驗室指標相聯系，發現在UC中sTREM-1與疾病活動度更具相關性，而在CD中則不然［22-24］。

4.3 TREM-1與銀屑病銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，臨床上以紅斑、鱗屑為主，主要以表皮增生異常和免疫系統激活為主要特點，Th17細胞介導的免疫失衡是其病因之一。Hyder［25］研究發現TREM-1蛋白可表達于正常人群及銀屑病患者皮膚，但銀屑病患者皮損處可見其明顯增多，同時進一步實驗發現皮損處TREM-1可定位于樹突狀細胞和CD31+內皮細胞，分別通過體內外阻斷TREM-1顯示Th17細胞頻率降低及IL-17表達減少，揭示了TREM-1可能成為銀屑病潛在的治療靶點從而糾正Th17細胞介導的免疫失衡。

4.4 TREM-1與硬皮病硬皮病是一種與遺傳、免疫異常相關的全身性結締組織病，主要以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特點，同時可累及心、肺、腎及消化道等器官組織。Tomita［26］等研究顯示在局限性及彌漫性硬皮病患者血清中，sTREM-1的表達水平明顯上升，且彌漫性患者較局限性患者更為明顯，同時在合并肺纖維化患者中發現sTREM-1水平與肺活量呈負相關，可進一步推斷肺纖維化的嚴重度，顯示出sTREM-1在硬皮病中作為血清學標志預測疾病嚴重度的作用。

4.5 TREM-1與系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE) SLE是一種彌漫性、全身性的自身免疫性疾病，主要發病機理是自身抗體和免疫復合物的形成，疾病發展過程中常累及多個器官和系統。SLE的病因及發病機制復雜，臨床表現多樣，感染是疾病觸發的原因之一，同時也是發病過程中加重病情的常見因素。有研究將SLE發熱患者分為疾病活動組和合并感染組，通過檢測患者血清中sTREM-1水平發現合并感染患者明顯高于疾病活動患者［27］。而最新的一個研究報道指出，sTREM-1 在SLE患者血清中表達上調，但進一步將合并感染的患者與沒有合并感染的患者相比較發現兩者沒有統計學差異［28］。因此sTREM-1在SLE中的作用研究有待進一步加強。

5　結語

在眾多自身免疫性疾病中，固有免疫細胞表面表達上調的TREM-1通過促進促炎因子的釋放，參與固有免疫應答的早期誘導過程及間接調控獲得性免疫，是調節機體免疫反應過程中的一個關鍵分子，在正向調控自身免疫性疾病的發生發展中扮演著重要的角色。而炎癥反應不僅是自身免疫性疾病中一個重要的機體內環境因素，還是機體免疫應答過高的結果，但TREM-1在疾病進展過程中是發起者，還是高免疫應答狀態的維持者?其在許多其他自身免疫性疾病(如自身免疫性肝病、干燥綜合征等)中是否存在異常表達，是否同樣加重疾病的發生發展?目前在這些方面的認識仍較為有限，有待進一步探討研究。還有，sTREM-1作為預測疾病活動度、嚴重度的炎癥指標，其確切來源在哪，諸多自身免疫性疾病均見sTREM-1異常表達，影響表達的因素有哪些，其作用機制如何等等仍需今后進一步拓展。可以預見，隨著TREM-1分子在自身免疫性疾病中研究的深入，將會為自身免疫性疾病的診斷治療手段提供新的思路。

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［收稿2014-08-05修回2014-09-25］

(編輯倪鵬)

doi:10．3969/j．issn．1000-484X．2015．10．032

通訊作者及指導教師:陳曲波(1964年－)，男，主任技師，主要從事自身免疫性疾病機制及實驗診斷方面研究，E-mail: qubochen326@ 126．com。

作者簡介:盧欣沂(1988年－)，女，主要從事自身免疫疾病機制的研究，E-mail: luxinyi99612@ 126．com。

文章編號1000-484X(2015) 10-1434-04

文獻標志碼A

中圖分類號R392