老年人合理用藥及安全性

·用藥分析·

老年人合理用藥及安全性

單海燕，劉驁，何旖旎，吳瑛，韋曉潔，于曉松

作者單位：110001遼寧省沈陽市，中國醫科大學第一附屬醫院全科醫學科

通信作者：于曉松，110001遼寧省沈陽市，中國醫科大學第一附屬醫院全科醫學科；E-mail：sxyu@mail.cmu.edu.cn

【摘要】隨著我國老齡化社會的到來，老年人的健康問題日益受到關注。老年人常有多種慢性疾病,需服用多種藥物。然而老年人生理機能下降,藥物在體內的藥動學及藥效學會發生一系列變化,易造成藥物蓄積中毒,導致藥物不良反應的發生風險增加。本文就老年人藥效學和藥動學特點、合理用藥的基本原則、面臨的挑戰進行綜述，為保障老年人生命健康和用藥安全提供參考。

【關鍵詞】老年人；藥代動力學；藥物毒性；合理用藥

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81200245)；高等學校博士學科點專項科研基金聯合資助課題(20122104120003)；遼寧省科學技術研究項目(2012225091,201202263)；沈陽市科學技術計劃項目(F10-205-1-44)

【中圖分類號】R 969.3

收稿日期：(2015-06-02；修回日期：2015-11-01)

單海燕，劉驁，何旖旎，等.老年人合理用藥及安全性[J].中國全科醫學，2015，18(35)：4362-4364.[www.chinagp.net]

Shan HY， Liu A,He YN，et al.Rational drug use and safety of the elderly[J].Chinese General Practice，2015，18(35)：4362-4364.

Rational Drug Use and Safety of the ElderlySHANHai-yan，LIUAo,HEYi-ni，etal.DepartmentofGeneralPractice,theFirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,China

Abstract【】With the arrival of the aging society in our country,the health of the elderly is receiving increasing attention.Elderly people often have a variety of chronic diseases and need to take a variety of drugs.However,the physiological function of the aged decreases,and a series of changes related to the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs usually occur in vivo.These easily lead to drug accumulation poisoning and increasing risk of adverse drug reactions.In this paper,a review was made in the aspects of pharmacokinetics and pharmacodynamics,the basic principles of rational drug use and challenges for elderly people,which provided reference for the protection of life and safety of the elderly.

【Key words】Aged；Pharmacokinetics；Drug toxicity；Rational use of drug

世界衛生組織統計顯示,全球每年有1/7的老年人死于不合理用藥。老年人群常有多種慢性疾病,需服用多種藥物。由于老年人生理機能下降,藥動學及藥效學會發生一系列變化,易造成藥物蓄積中毒,導致藥物不良反應的發生風險增加[1]。本文就老年人藥效學和藥動學特點、合理用藥的基本原則、面臨的挑戰進行綜述，為保障老年人生命健康和用藥安全提供參考。

1藥動學特點

1.1吸收隨著年齡增長，老年人腸道上皮吸收功能、內臟運動功能降低，內臟血流量及胃酸分泌量下降，但是并不影響多數通過擴散作用滲入胃腸道上皮藥物的吸收，僅幾類藥物(吲哚美辛、哌唑嗪和地高辛)吸收范圍縮小或吸收率下降[2]。通過載體轉運機制滲入腸道上皮的藥物吸收率降低，如鈣、鐵和維生素。加巴噴丁和核苷(酸)類似物的吸收也是通過轉運介導機制，但其在老年人中吸收是否減慢尚不明確。老年人表皮和真皮萎縮，皮膚的屏障功能下降，組織血流灌注減少是經皮藥物吸收率下降的主要原因，皮下和肌肉組織與之相似。由于吸收率不穩定，老年人應避免肌肉注射[3]。

1.2分布血容量、機體組分變化等均會影響藥物在體內的分布。藥物在人體的分布主要取決于藥物的理化性質(分子大小、親脂性、pH),血漿蛋白的結合及機體的組成。血藥濃度依賴于機體的親水性容積和親脂性空間，與分布容積呈負相關。機體各系統功能隨年齡增長而衰退，80歲老年人機體的水分下降到其年輕時的10%～15%[4]。因此與青中年相比，老年人親水性藥物(如阿司匹林、依酚氯胺、法莫替丁、鋰劑和乙醇等)分布容積會明顯下降，血藥濃度升高。同時，由于年齡增長，脂肪含量增加，老年人親脂性藥物(如胺碘酮、地西泮、替考拉寧和維拉帕米等)容積分布增加，血藥濃度下降。血漿藥物t1/2的變化與其分布容積呈正相關，藥物分布容積越大，其血漿t1/2越長，達到穩定的血藥濃度所需時間也就越長。另外，老年人血清清蛋白減少20%左右，因此，與血漿蛋白結合水平高的藥物游離濃度增高。

1.3代謝目前，年齡與肝臟代謝功能的相關性仍有爭議。老年人肝臟面積減少25%～35%，肝細胞內質網數量減少，網外間隙增大，血流量下降約50%，清蛋白輕度降低，而肝功能檢查可正常[4-5]。

年齡和微粒體細胞色素P450的關系如何影響藥物一期代謝仍不清楚。有學者研究指出，隨著年齡增長，老年人藥物代謝清除率下降20%～40%。另外，65歲以上老年人的肝血流量僅及青年人的40%～50%，90歲者僅為30%，即“血流限制”代謝機制；同時，肝臟攝取能力雖然降低，但藥物代謝清除率并不依靠血流量，而是依靠肝臟組織中代謝酶的含量，即“容積限制”代謝機制[5]。然而，血流量及內源性清除的變化均不能很好地解釋肝臟代謝功能和年齡之間的關系。老年人對藥物的二期代謝通常沒有變化，谷胱甘肽轉移酶和葡萄糖醛基轉移酶活性變化較小。

1.4排泄隨年齡增加，藥物最重要的動力學變化是腎臟清除率下降。老年人腎小球硬化逐漸進展，功能性腎小球數量減少，同時，血管緊張素Ⅱ、內皮素水平升高和前列腺素水平下降導致腎血流量逐年降低，以上均可引起藥物清除率下降[5-6]。因此，老年人對以腎臟為主要排泄途徑的藥物清除率下降，導致藥物血漿濃度的升高，而藥物血漿濃度升高與不良反應的發生密切相關。

2老年人藥效學特點

老年人藥效學變化復雜，藥效依賴于靶器官受體的數量、細胞對受體攝取的反應能力(信號轉導)和保持基本功能平衡的負反饋能力[6]。老年人對藥物的敏感性增加，而耐受性有所降低，但個體差異較大，目前尚缺乏老年人不同年齡與用藥劑量的相關研究。

3藥物相互作用

可發生相互作用的2種或多種藥物通常有相同或相似的藥理學結合位點。藥物及其代謝產物相互競爭血漿蛋白結合位點，使游離藥物濃度增加，產生藥物毒性作用。老年人基礎疾病較多，通常需多藥聯合治療，因此易發生藥物相互作用，導致不良反應的發生。年齡和用藥的數量決定藥物相互作用的發生風險，目前臨床普遍認為老年人應盡可能減少用藥種類及數量[6-7]。

4老年人合理用藥的基本原則

4.1采取小劑量給藥的原則安全性是合理用藥的基本要求，為了穩妥起見，提倡老年人用藥從小劑量開始。目前藥品說明書的劑量主要為成人劑量，并不完全適合老年人，僅部分藥物提示老年人具體的用法用量。成人劑量對老年人可能較高，但要注意老年人對藥物反應的個體異質性[8]。目前，老年人用藥劑量并沒有統一的準則，應根據體質量和腎臟排泄功能合理調整藥量?？蓱盟巹訉W特點，根據成人的血藥濃度計算老年人的血藥濃度，但不應忽視藥物敏感性問題。

4.2根據肝、腎功能調整給藥方案肝、腎功能直接影響藥物的療效和毒性，老年人肝、腎功能存在不同程度的減退，因此臨床用藥時應根據肝、腎功能調整給藥方案[9]。肝臟疾病本身導致其代謝能力下降，藥物代謝也減弱，消除時間延長，易發生毒性反應，故老年人應選用經肝臟代謝少或不需肝臟轉化的藥物，盡可能減少肝臟負擔。腎功能直接影響藥物的療效和毒性。一方面排泄減少易引起藥物蓄積；另一方面腎功能不全時常出現低蛋白血癥，與蛋白結合的藥物少，游離、有活性的藥物相應增加[9-10]。因此，臨床給藥時必須慎重考慮老年人腎功能狀況。

4.3應盡可能減少藥物種類臨床對老年人用藥前須進行嚴格評估，盡可能減少藥物種類，明確最需藥物治療的疾病[11]。確定最佳的用藥頻率，優先選用緩釋劑、控釋劑或某些藥物的固定組合。

4.4注意監測不良反應的發生并及時采取相應措施部分藥物可加重某些慢性疾病，如β-腎上腺素受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑引起心臟衰竭出現[11]；導致認知功能障礙的藥物會引起人與社會脫節。老年人應用利尿劑、抗高血壓藥物和抗精神癥狀的藥物時，常出現直立性低血壓、癡呆、興奮等不良反應，臨床應予以重視。故老年人合理用藥應遵守受益原則，即收益高于風險；遵守小劑量原則，即老年人用藥從低劑量或半量開始；遵從觀察用藥，即用藥時密切觀察患者有關不良反應情況，并及時調整劑量或停藥；患者異常表現疑為某種藥物所致時，暫停該藥；使用必需藥物，老年人用藥最好不要超過5種[10-11]。只有老年人改變了錯誤的用藥觀念，與醫生緊密配合，真正意識到安全用藥的重要性，才能減少藥物不良反應的發生[12]。

5面臨挑戰

5.1過度治療老年人長期應用藥物治療可產生耐藥或藥物蓄積產生毒性效應，從而引起過度治療。多種藥物混合使用，不僅會引起藥效直接拮抗、互相抵消而降低療效，還會使藥物的毒性增大，給機體帶來不同程度的損傷。對患有多種慢性疾病及腎臟、腦功能有障礙的老年人來說，用藥時更應特別注意[13]。

5.2治療不足由于多種不確定的原因，老年人藥物治療通常有不可預知的風險，老年人治療也可能存在治療不足的問題。老年人多發慢性病，治療過程擅自加大劑量導致不良反應；或病情得到控制后擅自停藥；同時老年人記憶力減退導致治療中漏服；或藥物突然中斷影響療效，導致嚴重不良反應危及生命[14]。上述原因引起老年人服藥的依從性差，當老年人用藥不能達到很好的療效或所服藥物治療指數低時，最好進行血藥濃度監測(TDM)。在了解老年患者的病情、藥物的藥理特性和自身個體對藥物反應的基礎上，才能實現用藥個體化[15-16]。

綜上所述，老年人合理用藥認知、行為、現狀存在諸多問題，是主客觀因素共同作用的結果。由于體質量、體質和用藥譜的差異，我國老年醫學、全科醫學、臨床醫學及臨床藥學等學科領域應在參考前述規則的基礎上，重視老年人臨床藥理學研究，注意老年人藥動學和藥效學特點；重視新藥上市后老年人應用的安全性；積極研發、應用合理用藥軟件；積極推薦應用國外有關標準或共識，盡快制定適合我國國情的老年人合理用藥規則。

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(本文編輯：吳立波)