食管鱗癌患者術前同步放射、化學治療的系統評價

閆茂慧，王躍珍，王準，申良方

（1.浙江省腫瘤醫院放療科，浙江 杭州 310022；2.中南大學湘雅醫院腫瘤放療科，湖南 長沙 410008）

·臨床論著·

食管鱗癌患者術前同步放射、化學治療的系統評價

閆茂慧1，王躍珍1，王準1，申良方2

（1.浙江省腫瘤醫院放療科，浙江 杭州 310022；2.中南大學湘雅醫院腫瘤放療科，湖南 長沙 410008）

目的評估術前同步放射、化學治療對食管鱗癌患者生存率和手術并發癥的影響。方法制訂納入和排除標準。制訂檢索詞，檢索外文數據庫：PubMed、EMBASE、SCI、the Coehrane Library；中文數據庫：中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫、萬方數據庫及維普中文科技期刊數據庫，手工檢索及互聯網查找；采用χ2檢驗分析各納入研究結果間的異質性，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析，采用相對危險度（RR）為合并效應量的統計指標，通過敏感性分析評價Meta分析結果的穩定性和可靠性。結果共納入6項隨機對照試驗研究，包括763例患者，其中術前同步放射、化學治療+手術組371例，單純手術組392例。兩組1年生存率比較，差異無統計學意義[RR=1.00，（95%CI：0.92，1.10），P=0.940]，3及5年生存率比較，差異有統計學意義[RR1=1.30，（95%CI1：1.12，1.51），P1=0.000；RR2=1.43，（95%CI2：1.14，1.81），P2=0.002]；兩組R0切除率比較差異有統計學意義[RR=1.20，（95%CI：1.06，1.35），P=0.004]；兩組圍手術期死亡率、吻合口漏發生率及吻合口狹窄發生率比較，差異無統計學意義[RR1=1.41，（95%CI1：0.67，2.99），P1=0.370；RR2=1.08，（95%CI2：0.52，2.27），P2=0.830；RR3=1.33，（95%CI3：0.30，5.88），P3=0.700。結論術前同步放射、化學治療+手術治療食管鱗癌患者的遠期生存率有明顯優勢，R0切除率提高，且沒有增加圍手術期死亡率及術后并發癥。

食管鱗癌；同步放射、化學治療；手術；隨機對照試驗；系統評價

食管癌（esophageal cancer，EC）是臨床常見的惡性腫瘤之一，發病率居全球惡性腫瘤的第8位，死亡率為第6位[1]。我國是食管癌高發國家[2]，病理類型以鱗癌為主，其比例＞90%。對可切除性食管癌患者（cT1～3、N0、N1、M0），外科手術仍是首選治療方式，但單純行手術治療的長期隨訪表明其療效并不理想，5年生存率只有15%～20%[3]。其主要的失敗原因為腫瘤復發和轉移。RTOG 85-01試驗提出，局部食管癌患者行順鉑聯合氟尿嘧啶化療中位生存期為14.1個月，5年生存率為27%[4]，這為食管癌的治療開啟新篇章。術前放射、化學治療（以下簡稱放、化療）具有互相增敏的協同作用；有利于腫瘤降期，提高腫瘤切除率；可評估腫瘤對化療的敏感性，為后續治療提供依據[5-6]。研究顯示，同步放、化療優于序貫放、化療[7]，但術前同步放、化療對術后相關并發癥和圍手術期死亡率的影響仍存在爭議[8]。

為探討食管鱗癌患者術前同步放、化療的療效，以國內外大量隨機對照試驗結果為證據，采用系統評價的方法，分析療效指標，客觀評價術前同步放、化療對食管鱗癌患者的有效性和安全性，以期為臨床提供一定的參考依據。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1設計類型選取采用隨機對照試驗的文獻，無論是否采用盲法或隱藏分組。

1.1.2研究對象納入標準：①經臨床癥狀、體征、X線食管造影、CT、頭部正電子發射計算機斷層顯像（positron emission-computed tomography，PET-CT）、病理等診斷為原發性食管癌潛在可切除患者，無遠處轉移，無并發其他嚴重疾病；②無年齡限制，無種族、民族和國籍限制；③術前未行特殊治療；④行食管癌病灶切除+淋巴結清掃。排除標準：①術前行輔助放、化療；②曾患過其他腫瘤。

1.1.3干預措施①治療組：術前同步放、化療+手術；②對照組：單純手術。

1.1.4結局指標①生存率：1、3和5年；②R0切除率；③圍手術期死亡率；④并發癥：吻合口漏和吻合口狹窄發生率。

1.2檢索策略

以esophageal cancer/carcinoma of esophagus/ esophageal carcinoma esophagus cancer and surgery/ operation and concurrent chemoradiotherapy followed by surgery/concurrent chemoradiotherapy/chemoradiotherapy/concurrent radiotherapy and chemotherapy為檢索詞，并限制在隨機對照試驗，檢索外文數據庫：PubMed、Embase、the Science Citation Index及the Coehrane Library。以食管癌/食管腫瘤、同步放、化療/放、化療及手術為檢索詞，檢索中文數據庫：中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫、萬方數據庫及維普中文科技期刊數據庫。檢索截止日期為2015年6月。

檢索詞分為目標疾病和干預措施兩部分，并根據具體數據庫進行調整，所有檢索采用主題詞[MeSH（Medline），EMTREE（Embase）]與自由詞相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。手工檢索相關醫學雜志，并手工檢索納入文獻的參考文獻索引。用Google Scholar和Medical Martix搜索引擎在互聯網上查找相關文獻，并追查已納入文獻的參考文獻。

1.3文獻篩選

1.3.1初篩由2位研究者獨立、仔細閱讀檢索到的全部文獻題目和摘要，根據文獻研究類型、研究對象、臨床特點和干預措施，排除明顯不符合標準的文獻，并對排除文獻給出排除理由。

1.3.2全文篩選對可能合格的文獻進一步獲取全文，制訂全文篩選表格，根據納入標準：研究設計類型、研究對象特點、干預措施和結局指標，確定是否納入。兩位研究者需交叉核對納入試驗的結果，對有分歧的試驗通過討論或由第3位研究者判斷和仲裁。

1.4質量評價

按照Cochrane協作網的偏倚風險評價工具評價以下內容：①隨機分配方法，隨機分配序列的產生是否正確；②分配方案隱藏，分配方案的隱藏是否完善；③盲法，盲法是否完善；④結果數據的完整性，結果數據是否完善；⑤選擇性報告研究結果，研究報告是否提示無選擇性報告結果；⑥其他偏倚來源，研究是否存在引起高度偏倚風險的其他因素。針對上面每一項研究結果，對上述6條作出是（低級偏倚）、否（高度偏倚）和不清楚（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。其中①②⑤用于評估每一篇納入研究的偏倚風險，其余3條則需針對每一篇納入研究中的不同研究結果進行評估，強調同一研究中不同結果受偏倚影響的程度不同。

1.5數據收集

對已納入的文獻進行數據收集，主要包括：①納入研究的基本信息，題目、第一作者、發表年份、文獻來源、病例入組年份、隨訪時間；②研究方法，隨機分組方法、分組方法隱藏、盲法、結局數據的完整性、結局指標選擇性報告、其他偏倚來源；③研究對象特征，臨床分期、各組人數、手術時間及手術方式；④干預措施，放射治療總劑量、分割次數、時間及范圍，化療方案；⑤結局指標，生存率、RO切除術、圍手術期死亡率、吻合口漏發生率及吻合口狹窄發生率。制作數據提取表格進行預試驗，并對數據提取表進行修改和完善。

1.6統計學方法

1.6.1異質性檢測各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，若納入研究具有同構型（P＞0.10），運用固定效應模型進行分析；若納入研究存在異質性（P≤0.10），分析導致異質性的原因，并對其進行亞組分析；若經上述分析和處理后仍有異質性，可使用隨機效應模型計算合并統計量；如各組間異質性過大，則采用描述性分析。

1.6.2合并統計量采用Cochrane協作網提供的軟件RevMan5.3進行Meta分析。根據實驗組事件發生率（experimental event rate，EER）和對照組事件發生率（control event rate，CER），采用相對危險度（relative risk，RR）為合并效應量的統計指標，RR=EER/CER；根據Z檢驗得到統計量的概率（P值）以及95%可信區間（comfidence interval，CI），以P＜0.05為差異有統計學意義。

1.6.3敏感性分析評價Meta分析結果的穩定性和可靠性，使用不同統計方法重新分析數據，如用隨機效應模型代替固定效應模型，或固定效應模型代替隨機效應模型。如果敏感性分析對Meta分析的結果沒有本質性的改變，其分析結果的可靠性大大增加。

2 結果

共檢索到相關文獻322篇。有316篇因重復發表、綜述類、會議類文章、信件、非隨機對照試驗、研究目的與本研究、納入標準或干預措施與本研究不符，以及無本研究的結局指標而被排除。有5篇英文和1篇中文文獻，共6項實驗研究，包括763例患者符合納入標準。見表1、2。

2.1質量評價（偏倚風險評估）

2.1.1隨機分配方法1個研究采用計算機產生隨機序列，5個研究未描述。

2.2.2分配方案隱藏1個研究采用計算機隨機實施分配隱藏，5個研究未描述。

2.2.3盲法6個研究未描述盲法。

2.2.4數據的完整性5個研究描述缺失資料，因組間缺失的人數和原因相似，所以不影響結果數據的完整性。

2.2.5選擇性報告研究結果6個研究未描述選擇性報告研究結果。

2.2.6其他偏倚來源6個研究不能排除其他偏倚來源。總結同一研究和所有納入研究的每個結局指標偏倚風險的標準，偏倚風險評價總結為偏倚風險不確定。見表3。

2.2統計學方法

2.2.11、3和5年生存率①比較3個研究兩組患者的1年生存率：共納入384例患者，術前同步放、化療+手術組185例，單純手術組199例；異質性檢驗結果提示，研究資料有同質性（I2=29%，P=0.240），故采用固定效應模型；Meta分析結果表明，兩組患者1年生存率比較，差異無統計學意義[RR=1.00，（95% CI：0.92，1.10），P=0.940]（見圖1）。②比較5個研究兩組患者的3年生存率：共納入640例患者，術前同步放、化療+手術組317例，單純手術組323例；異質性檢驗結果提示研究資料具有同質性（I2=0%，P=0.670），故采用固定效應模型；Meta分析結果表明，術前同步放、化療+手術組患者3年生存率明顯高于單純手術組，差異有統計學意義[RR=1.30，（95%CI：1.12，1.51），P=0.000]（見圖2）。③比較4個研究兩組患者的5年生存率：共納入539例患者，術前同步放、化療+手術組266例，單純手術組273例；異質性檢驗結果提示研究資料有同質性（I2=0%，P=0.520），故采用固定效應模型；Meta分析結果表明，術前同步放、化療+手術組患者5生存率明顯高于單純手術組，差異有統計學意義[RR=1.43，（95%CI：1.14，1.81），P=0.002]（見圖3）。

2.2.2R0切除率比較3個研究兩組患者的R0切除率。共納入460例患者，術前同步放、化療+手術組223例，單純手術組237例。異質性檢驗結果提示研究資料具有異質性（I2=76%，P=0.010），故采用隨機效應模型；Meta分析結果表明，兩組患者R0切除率比較，差異有統計學意義[RR=1.20，（95%CI：1.06，1.35），P=0.004]。見圖4。

2.2.3圍手術期死亡率比較6個研究兩組患者的圍手術期死亡率。共納入763例患者，術前同步放、化療+手術組371例，單純手術組392例。質性檢驗結果提示研究資料具有同構型（I2=0%，P=0.480），故采用固定效應模型；Meta分析結果表明，兩組患者圍手術期死亡率比較，差異無統計學意義[RR=1.41，（95%CI：0.67，2.99），P=0.370]。見圖5。

2.2.4并發癥并發癥發生率即吻合口漏和吻合口狹窄發生率。①比較4個研究兩組患者的吻合口漏發生率：共納入562例患者，術前同步放、化療+手術組272例，單純手術組290例；質性檢驗結果提示研究資料具有同構型（I2=0%，P=0.570），故采用固定效應模型；Meta分析結果表明，兩組患者吻合口漏發生率比較，差異無統計學意義[RR=1.08，（95%CI：0.52，2.27），P=0.830]（見圖6）。②比較2個研究兩組患者的吻合口狹窄發生率：共納入396例患者，術前同步放、化療+手術組198例，單純手術組198例；質性檢驗結果提示研究資料具有同構型（I2=0%，P= 0.660），故采用固定效應模型；Meta分析結果表明，兩組患者吻合口狹窄發生率比較，差異無統計學意義[RR=1.33，（95%CI：0.30，5.88），P=0.700]（見圖7）。

3 討論

新輔助放、化療已成為以腺癌為主的西方國家的標準治療手段，而我國＞90%的食管癌患者為鱗狀細胞癌，其治療模式仍在研究，暫無統一標準。術前同步放、化療具有互相增敏的協同作用；放、化療協同加強DNA損傷，化療可抑制放療后腫瘤細胞的亞致死性和抑制損傷修復[15]。化療可控制微小轉移灶，降低遠處轉移的風險[16]。

本研究結果顯示，術前同步放、化療+手術與單純手術治療的1年生存率比較，差異無統計學意義（P=0.940），表明術前同步放、化療并未提高食管鱗癌患者的近期生存率。而3和5年生存率比較，差異有統計學意義（P=0.000和0.002），表明術前同步放、化療可提高食管鱗癌患者遠期生存率。這可能與術前同步放、化療的近期毒副反應及并發癥影響近期生存有關。因此對預估有較長生存期的食管鱗癌患者，行術前同步放、化療可受益更多。

術前同步放、化療有利于腫瘤降期，提高腫瘤切除率。本研究結果顯示，術前同步放、化療+手術與單純手術的R0切除率比較，差異有統計學意義（P= 0.004），表明術前同步放、化療可提高食管鱗癌患者的R0切除率，從而降低局部復發風險。

術前同步放、化療是否會增加死亡率和術后并發癥的發生，仍是目前研究熱點。本研究結果顯示，術前同步放、化療+手術與單純手術治療的圍手術期死亡率、吻合口漏發生率、吻合口狹窄發生率比較，差異無統計學意義（P=0.370、0.830和0.700），表明術前同步放、化療的食管鱗癌患者的圍手術期死亡率和術后并發癥發生率沒有增加。

目前，食管癌新輔助放、化療應用三維適形，調強放療技術，以及新的化療藥物，包括紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱、奧沙利鉑+5-FU+洛鉑、伊力替康、奈達鉑、健擇，更有利于提高完全病理緩解率。術前同步放、化療+手術治療給食管鱗癌患者帶來生存獲益，期望更多大樣本的研究結果，篩選治療優勢人群，得出適用行術前同步放、化療患者的統一納入標準。

本研究納入的6個研究均基線資料可比。異質性檢測除R0切除率外，其他分析均提示研究數據具有同構型，采用固定效應模型進行Meta分析。用隨機效應模型檢測敏感性，兩種統計模型的計算結果基本一致，說明本研究具有較好的可靠性。6個研究為隨機對照試驗研究，但不能排除其存在選擇性偏倚和實施偏倚的可能性。本研究檢索雖未限制語種，但經檢索后納入文獻為5篇英文和中文文獻，發表偏倚也不可避免，并且可能會影響結果的普遍性。根據推薦分級的評價、制定與評估標準[17]，①本系統評價方法學質量評價：偏倚風險不確定；②證據的間接性：無；③研究結果的異質性檢驗：同質性；④估計結果的精確度：可信區間較理想、較精確；⑤發表偏倚：不能排除，本系統評價證據質量分級為中級證據。在篩選納入研究的過程中，一些隨機對照研究臨床分期未明確給出，未被納入本研究中，使論證強度受到一定限制。各研究的病例納入條件和治療方案并不相同。因此，在應用研究結果時需謹慎。在今后的研究中，建議在方法學上充分隨機，充分實施分配隱藏，減少偏倚的產生，按照隨機對照試驗報告統一標準進行實驗報告，盡可能采用國際公認的測量指標，以求更全面的評估術前同步放、化療對食管鱗癌的療效，指導臨床決策。鑒于納入的研究數量少，使論證強度受到一定限制，有必要進一步開展高質量、大樣本的臨床隨機對照試驗來評價療效。

綜上所述，術前同步放射、化學治療+手術治療食管鱗癌患者的遠期生存率有明顯優勢，R0切除率提高，且沒有增加圍手術期死亡率及術后并發癥。

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Systematic review on preoperative concurrent chemoradiotherapy followed by surgery in esophageal squamous cell carcinoma

Mao-hui YAN1,Yue-zhen WANG1,Zhun WANG1,Liang-fang SHEN2
(1.Department of Oncology Radiotherapy,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou,Zhejiang 310022, P.R.China;2.Department of Oncology Radiotherapy,Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan 410008,P.R.China)

【Objective】We conducted a systematic review to study the effect on overall survival,postoperative complications of preoperative concurrent chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma.【Methods】We used the searching algorithm to search the foreign language databases as PubMed,EMBASE,SCI and the Cochrane Library,and the Chinese databases as CBM,CNKI,Wanfang database,and VIP.The last search was updated on June 2015.In accordance with the type of study design,study characteristics,interventions and outcome measures,we considered eligible all randomized controlled trials comparing preoperative concurrent chemoradiotherapy with operation alone or esophageal squamous cell carcinoma,we tried to identify any previous systematic review and Meta-analysis of randomized trials in this.Manual searches were done by reviewing articles and abstracts.We use Rev Man 5.3 software for statistical analysis.The χ2test is used to compare heterogeneity.Sensitivity analysis is used to evaluate the stability and reliability of the results.【Results】A search of six trials with pooled total of 763 patients.We found no significant difference associated with 1 years overall survival[RR=1.00,(95%CI:0.92, 1.10),P=0.940]between patients with preoperative concurrent chemoradiotherapy and surgery alone,but significantdifference associated with 3 years overall survival[RR=1.30,(95%CI:1.12,1.51),P=0.000]and 5 years overall survival[RR=1.43,(95%CI:1.14,1.81),P=0.002].We found significant difference associated with R0 resection rate[RR=1.20,(95%CI:1.06,1.35),P=0.004]between patients with preoperative concurrent chemoradiotherapy and surgery alone.We found no significant difference associated with perioperative mortality[RR=1.41,(95%CI: 0.67,2.99),P=0.370],the rate of anastomotic leakage[RR=1.08,(95%CI:0.52,2.27),P=0.830],the rate of anastomotic stenosis[RR=1.33,（95%CI:0.30,5.88）,P=0.700].【Conclusions】Preoperative concurrent chemoradiotherapy followed by surgery can significantly improve the long survival and R0 resection rate of patients with esophageal squamous cell carcinoma.No significant differences were found in perioperative mortality and postoperative complication.

esophageal squamous cell carcinoma;preoperative concurrent chemoradiotherapy;survival;randomized controlled trial;systematic review

R735.1

A

1005-8982（2015）28-0029-07

2015-08-13

申良方，E-mail：slf1688@sina.com；Tel：0731-84327377