依達拉奉聯合溶栓治療急性腦梗死的療效及對氧自由基清除效果的影響

李平，汪波

（1.貴州省畢節醫學高等專科學校內科教研室，貴州 畢節 551700；2.貴州省畢節市第一人民醫院神經內科，貴州 畢節 551700）

·臨床論著·

依達拉奉聯合溶栓治療急性腦梗死的療效及對氧自由基清除效果的影響

李平1，汪波2

（1.貴州省畢節醫學高等專科學校內科教研室，貴州 畢節 551700；2.貴州省畢節市第一人民醫院神經內科，貴州 畢節 551700）

目的分析依達拉奉聯合溶栓治療急性腦梗死的療效及對氧自由基清除效果的影響。方法2013年7月-2014年7月，選取急性腦梗死患者88例，隨機分為觀察組及對照組，每組各44例，對照組患者接受依達拉奉治療，觀察組患者接受依達拉奉聯合溶栓治療。檢測治療前后患者的功能評分以及血清氧自由基水平、氧化應激指標水平。結果急性腦梗死患者經依達拉奉聯合溶栓治療后，NIH評分低于對照組，Bathel指數、ESS評分及ADL評分高于對照組患者（P＜0.05）；血清氧自由基PLO、NO、OH及氧化應激指標SOD、MDA及AOPP等水平低于對照組（P＜0.05）。結論依達拉奉聯合溶栓治療可以有效改善急性腦梗死患者的神經功能損傷組織，降低全身氧自由基產生及氧化應激反應，是一種理想的治療方案。

急性腦梗死；依達拉奉；溶栓；氧自由基

急性腦梗死造成的局部腦組織缺血缺氧甚至壞死，可以導致患者神經功能缺損并產生一系列癥狀，臨床致殘率致死率均極高[1]。諸多研究表明急性腦梗死后異常增多的氧自由基是導致腦組織損傷加重的關鍵因素之一，腦梗死后常規溶栓治療過程中出現的缺血再灌注損傷是氧自由基大量產生的重要環節，故單純溶栓治療利弊兼具。如何在溶栓治療同時減少機體氧自由基的產生并減少其損傷是目前治療急性腦梗死的關鍵所在[2-3]。依達拉奉是新型強效氧自由基清除劑，可以有效透過血腦屏障并發揮作用，在清除氧自由基的同時抑制脂質過氧化。本次研究主要分析依達拉奉聯合溶栓治療急性腦梗死的療效及對氧自由基清除效果的影響，具體匯報如下：

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2013年7月-2014年7月至本院急救的急性腦梗死患者88例作為研究對象，所有入組患者獲得治療時發病均在6 h以內，且經頭顱CT或者MRI確診顱內出血，患者家屬在了解治療過程后簽署知情同意書。排除標準：①1個月內有外科大手術史、6個月內有心肌梗死發作史；②有蛛網膜下腔出血征象者；③伴嚴重肝腎功能障礙；④有精神病史或者發作前已存在肢體功能障礙者。將所有患者隨機分為觀察組及對照組，每組各44例。觀察組患者中，男性27例，女性17例；年齡43～76歲，平均（68.71±8.09）歲；對照組患者中，男性25例，女性19例；年齡46～73歲，平均（67.69±7.11）歲。兩組患者的基線資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2治療方法

兩組患者均接受穩定血壓、降纖及阿司匹林抗凝等基礎治療，觀察組患者加入依達拉奉（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20050280）治療，30 mg依達拉奉加入100 ml生理鹽水中靜脈滴注（30 min內滴完），每日2次，以14 d為1療程。觀察組接受依達拉奉聯合溶栓治療，具體如下：依達拉奉用法用量同對照組，重組纖維蛋白溶酶原激活劑（rt-PA）0.6～0.9 mg/kg，其中10%經靜脈緩慢推注（耗時1 min左右），其余90%rt-PA加入生理鹽水中靜脈泵注（1 h左右泵注完畢）。溶栓治療后1 d復查頭顱CT確認無顱內出血后口服阿司匹林100 mg/d。

1.3觀察指標

患者接受治療前及治療后1個月，采用美國國立衛生研究卒中量表（NIH stroke scale，NIHSS）、Barthel指數、歐洲版神經功能缺失評分（European stroke scale，ESS）、日常生活能力缺損評分（activities of daily living，ADL）評定患者的神經功能情況。采用酶聯免疫吸附法測定血清過氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malonaldehyde，MDA）、晚期氧化蛋白產物（advanced oxidation protein products，AOPP）含量；采用自由基測試盒測定氧自由基水平，具體包括PLO、NO及OH。

1.4統計學方法

選用SPSS 20.0軟件對文中所得數據進行統計學分析，計量資料采用t檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1功能評分

治療前兩組患者的各項功能評分差異無統計學差異（P＞0.05），治療后觀察組患者的NIH評分低于對照組，Bathel指數、ESS評分及ADL評分均高于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05），具體見表1。

表1 兩組患者的治療前后功能評分比較（±s）

組別NIH評分Bathel指數ESS評分ADL評分治療前治療前治療前治療前治療后觀察組21.83±2.7912.99±1.4239.72±8.0567.26±9.3153.09±8.2371.28±12.7327.19±4.2456.27±9.21對照組22.47±2.8816.37±2.5140.15±9.3453.07±8.3452.76±7.9564.21±9.4226.68±4.0139.66±6.38 t值0.2815.3950.1938.2740.1537.3350.2749.274 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05治療后治療后治療后

2.2氧自由基水平

治療前兩組患者的血清氧自由基水平差異無統計學意義（P＞0.05），治療后觀察組患者的血清PLO、NO及OH水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），具體見表2。

2.3氧化應激水平

治療前兩組患者的氧自由基相關指標差異無統計學意義（P＞0.05），治療后觀察組患者的血清SOD、MDA及AOPP水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），具體見表3。

表2 兩組患者治療前后氧自由基水平比較（nmol/ml±s）

組別PLONO·OH治療前治療前治療前治療后觀察組50.72±1.335.38±0.6739.27±3.2812.94±0.84113.72±3.2835.03±2.15對照組49.69±1.2616.29±0.8240.09±3.1723.15±1.67112.33±3.4167.91±3.27 t值0.1839.2420.2738.0920.1937.935 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05治療后治療后

表2 兩組患者治療前后氧化應激水平比較（±s）

組別SOD/（u/ml）MDA/（μmol/L）AOPP/（μmol/L）治療前治療前治療前治療后觀察組176.92±28.73116.29±18.639.27±1.155.64±0.72112.84±13.0972.17±6.38對照組180.02±29.15150.92±23.159.16±1.097.18±0.89113.62±12.9498.26±9.24 t值0.2147.2940.1168.2640.2099.284 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05治療后治療后

3 討論

急性腦梗死是由于顱內大動脈內血栓形成或者其他原因造成的腦組織血液循環障礙，進而出現神經細胞缺氧功能障礙，若一定時間內無法緩解腦細胞缺氧可出現細胞內鈣離子超載、腦細胞變性壞死[4]。早期靜脈溶栓再通閉塞血管、恢復腦組織有效血流供應，可以避免神經功能缺損的進一步加重，但是眾多研究也證實只有少數患者可以在4 h的時間窗內獲得溶栓治療，較長時間腦梗后的溶栓治療可能帶來較大的缺血再灌注損傷。腦梗死后的腦組織損傷發生主要與缺血再灌注損傷導致的劇烈炎癥反應相關，超氧化物自由基是炎性反應的啟動因子，可以上調一系列炎癥因子活性，同時增加花生四烯酸、前列腺素和白三烯的釋放，加重炎癥反應[5-6]。

依達拉奉是新型氧自由基清除劑，可以有效透過血腦屏障迅速到達腦組織并發揮腦保護作用，有效抑制腦血管內皮細胞的氧化損傷，提高腦組織灌注壓、預防低灌注區域再次梗死的發生、抑制腦細胞凋亡及神經功能損傷[7-8]。依達拉奉保護腦組織功能的作用發揮主要有賴于其氧自由基清除、減少氧自由基對神經細胞的毒性作用以及抑制脂質過氧化的發生，減輕缺血再灌注損傷。INOUE[9]的研究顯示依達拉奉可以保護腦細胞線粒體結構免收氧化應激脂質過氧化損傷，是逆轉腦梗死全身反應的治療藥物之一。上述研究對兩組患者的治療前后神經功能評分進行評價，結果顯示：治療后觀察組患者的NIH評分低于對照組，Bathel指數、ESS評分及ADL評分均高于對照組患者（P＜0.05），提示在溶栓治療基礎上加入依達拉奉可以有效保護患者的腦組織受到進一步的損害，對于挽救腦細胞功能保留患者正常機體功能等均有正面意義。

PLO、NO和OH均是體內多見活性氧自由基，當腦損傷發生后活性氧自由基增加，當腦梗死后溶栓治療發生腦組織缺血再灌注時，出現明顯氧化應激反應，體內已經存在的過量氧自由基可導致脂質過氧化。KASTE[10]的研究顯示NO在休克等病理過程中，可與超氧自由基反應生成亞硝酸鹽發揮負面作用，故清除過量產生的NO是一個重要的治療休克等巨大創傷的手段。上述研究結果顯示：治療后觀察組患者的血清PLO、NO及OH水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）提示依達拉奉有效清除了腦梗死患者體內蓄積的活性氧自由基[11]。

MDA是脂質過氧化物的終極產物，其含量可以直接反應機體氧自由基的產生情況，也與氧自由基損傷程度一致[12]。SOD屬于抗氧化酶，發揮清除體內氧自由基的作用，間接反映機體清除氧自由基能力。晚期氧化蛋白產物（AOPP）主要成分是血清白蛋白被自由基氧化后的產物，是冠脈粥樣硬化性心臟病的重要致病環節，屬于含雙酪氨酸的蛋白交聯物[13]。AOPP含量與機體內的氧自由基損傷、氧化應激反應關系密切。KIKUCHI[14]的研究顯示氧化應激反應越劇烈，AOPP等氧化產物水平越高，可以間接反應機體的氧化損傷程度。上述研究結果顯示：治療后觀察組患者的血清SOD、MDA及AOPP水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示依達拉奉對于脂質氧化應激的有效抑制作用，其根本機制在于對氧自由基的清除[15]。

溶栓是腦梗死患者的基礎治療，但是發病后一定時間的溶栓可能造成腦組織缺血再灌注損傷，隨之產生的大量活性氧自由基將對機體造成較大損害。依達拉奉作用強效氧自由基清除劑，可以有效清除腦梗死患者體內的活性氧并抑制脂質過氧化過程，有助于患者的神經功能保護。

[1]SUZUKI Y,OISHI M,KANNO A,et al.Hemichorea in a diabetes mellitus patient following acute ischemic stroke with changes in regionalcerebral blood flow[J].J Chin Med Assoc, 2015,78(3):188-191.

[2]寧曉明,康成,陳水清,等.氧自由基清除劑對腦梗死患者血清中TNF-α和IL-6動態變化趨勢的影響[J].中國醫藥指南,2013,11 (14):49-53.

[3]MIYAJI Y,YOSHIMURA S,SAKAI N,et al.Effect of edaravone on favorable outcome in patients with acute cerebral large vessel occlusion:subanalysis of rescue-Japan registry[J].Neurol Med Chir(Tokyo),2015,55(3):241-247.

[4]TAKENAKA K,KATO M,YAMAUTI K,et al.Simultaneous administration of recombinant tissue plasminogen activator and edaravone in acutecerebral ischemic stroke patients[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23(10):2748-2752.

[5]HAYASHI C,ITO M,ITO R,et al.Effects of edaravone,a radical scavenger,on hepatocyte transplantation[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci,2014,21(12):919-924.

[6]王江敏.神經節苦脂聯合依達拉奉對急性腦梗死患者炎癥反應及預后的影響[J].中國老年學雜志,2013,33(17):5468-5470.

[7]WADA T,YASUNAGA H,INOKUCHI R,et al.Effects of edaravone on early outcomes in acute ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator[J].J Neurol Sci, 2014,345(1-2):106-111.

[8]劉建軍.依達拉奉對急性腦梗死患者氧自由基的清除效果及神經功能的影響[J].中國老年學雜志,2013,33(9):5577-5580.

[9]INOUE Y,YABE T,OKADA K,et al.Effect of edaravone on acutebrainstem-cerebellar infarction with vertigo and sudden hearing loss[J].Auris Nasus Larynx,2014,41(3):303-306.

[10]KASTE M,MURAYAMA S,FORD GA,et al.Safety,tolerability and pharmacokinetics of MCI-186 in patients with acute ischemic stroke:new formulation and dosing regimen[J].Cerebrovasc Dis,2013,36(3):196-204.

[11]李欣,李雯,劉凌云.依達拉奉聯合rt-PA超時間窗靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效[J].中國老年學雜志,2013,33(19):3287-3290.

[12]KUMAGAI N,OKUHARA Y,IIYAMA T,et al.Effects of smoking onoutcomes after acute atherothrombotic stroke in Japanese men[J].J Neurol Sci,2013,335(1-2):164-168.

[13]OKAMURA K,TSUBOKAWA T,JOHSHITA H,et al.Edaravone,a free radical scavenger,attenuates cerebral infarction and hemorrhagic infarctionin rats with hyperglycemia[J].Neurol Res,2014,36(1):65-69.

[14]KIKUCHI K,TANCHAROEN S,TAKESHIGE N,et al.The efficacy of edaravone(radicut),a free radical scavenger,for cardiovascular disease[J].Int J Mol Sci,2013,14(7):13909-13930.

[15]黃漢寧,黃丹丹,鄧耀芳,等.依達拉奉在急性腦梗死靜脈rt-PA溶栓后的療效觀察[J].中國醫藥導報,2012,10(19):42-45.

Influence of Edaravone combined with thrombolytic treatment on acute cerebral infarction and effect on oxygen free radical scavenging

Ping LI1,Bo WANG2
(1.Internal Medicine Teaching and Research Section,Bijie College of Medicine,Bijie, Guizhou 551700,P.R.China;2.Department of Neurology,the First People's Hospital of Bijie,Bijie,Guizhou 551700,P.R.China)

【Objective】To analyze influence of Edaravone combined with thrombolytic treatment on acute cerebral infarction and effect on oxygen free radical scavenging.【Methods】88 cases of acute cerebral infarction patients between July 2013 to July 2014 as study object,randomly divided into observation group and control group, 44 cases in each group,control group patients received Edaravone treatment,observation group received Edaravone combined with thrombolytic treatment,compared Score and serum levels of oxygen free radicals,oxidative stress levels.【Results】Patients with acute cerebral infarction after thrombolytic therapy Edaravone,NIH scores was lower than control group,Bathel index,ESS score and ADL score were higher(P＜0.05);serum oxygen radical PLO,NO, OH and oxidative stress indicators of SOD,MDA,AOPP and other levels were lower than control group(P＜0.05).【Conclusion】Edaravone combined with thrombolytic treatment can improve neurological function in patients with acute cerebral tissue damage,reduce systemic oxygen free radicals and oxidative stress,is an ideal treatment.

acute cerebral infarction;Edaravone;thrombolysis;oxyradical

R543.5

A

1005-8982（2015）28-0049-04

2015-04-09