地西他濱聯合減量FLAG方案治療復發難治型急性髓系白血病的療效分析

南虎松，金春姬，劉紅

（延邊大學附屬醫院兒科，吉林 延吉 133000）

地西他濱聯合減量FLAG方案治療復發難治型急性髓系白血病的療效分析

南虎松，金春姬，劉紅

（延邊大學附屬醫院兒科，吉林 延吉 133000）

目的分析地西他濱聯合減量FLAG方案治療復發難治型急性髓系白血病的療效。方法選取2009年9月-2012年9月收治的兒童復發難治型急性髓系白血病患者82例作為研究對象，隨機分為觀察組及對照組，每組各41例。對照組患者接受減量FLAG方案治療，觀察組患者接受地西他濱聯合減量FLAG方案治療。比較兩組患者的治療效果、并發癥及不良反應、生存時間及死亡率等差異。結果觀察組患者接受地西他濱聯合減量FLAG方案治療后的完全緩解及部分緩解率均高于對照組（P＜0.05）；并發癥及藥物不良反應發生率均低于對照組（P＜0.05）；隨訪期內生存時間、無復發生存時間高于對照組（P＜0.05）。結論地西他濱聯合減量FLAG方案用于難治型急性髓系白血病中，可以有效提高緩解率、降低相關不良反應發生，對于延長整體生存時間及生存率有益。

急性髓系白血?。坏匚魉麨I；FLAG方案

復發難治型急性髓系白血病是指接受標準誘導方案無法緩解或者短期緩解后很快復發的急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML），臨床多選用FLAG方案（氟達拉濱+阿糖胞苷+粒細胞刺激因子）治療，但是此類較大劑量的化療方案的治療緩解率癥狀下降，藥物劑量過大造成的嚴重毒副作用也在損害整體的治療效果[1]。減少FLAG方案用量是降低治療毒副作用的一個理想方式，為了不改變甚至提升治療效果，加入具有協同作用的藥物十分必要，地西他濱就要一類理想藥物。地西他濱抑制DNA甲基轉移酶發揮抗腫瘤活性，恢復白血病細胞終末分化、遏制其無限增殖[2-3]。地西他濱聯合減量FLAG方案是目前臨床倡導的治療復發難治型急性髓系白血病的方式。具體效果現匯報如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2009年9月-2012年9月收治的兒童復發難治型急性髓系白血病患者82例作為研究對象。其中，男性46例，女性36例：年齡2～13歲，中位年齡（7.81±1.69）歲。所有患者均符合復發難治型髓系白血病診斷標準：①經典方案誘導化療2療程未獲完全緩解；②第1次完全緩解后6個月內復發；③第1次完全緩解后6個月后復發，但是經正規誘導化療后失?。虎?次或2次以上復發者。按照隨機數表法將入組患者分為觀察組及對照組，每組各41例。對照組中，男性23例，女性18例；年齡3～11歲，平均（7.13±2.09）歲。觀察組中，男性22例，女性19例；年齡（7.92±2.17）歲，兩組患者基線資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2治療方法

觀察組采用地西他濱聯合減量FLAG方案，具體如下：地西他濱15 mg/m2，靜滴，每日1次，連續滴注5 d；氟達拉濱25 mg/m2，靜滴，每日1次，連續滴注5 d；阿糖胞苷1 g/m2，氟達拉濱用后3 h開始使用，靜滴，每日1次，連續滴注5 d；G-CSF 300μg皮下注射，每日1次，維持使用至患者中性粒細胞達最低值后恢復＞2×109個/L。對照組患者單純接受減量FLAG治療，具體方法及療程同觀察組。

1.3觀察指標

參照《血液病診斷及療效標準》對治療效果進行評價，包括完全緩解（complete remission,CR）、部分緩解（partial remission,PR）、穩定（stable disease， SD）、疾病進展（progression disease,PD）4類。接受4個療程治療后，期間對患者進行不良反應及治療并發癥觀察，包括中性粒細胞減少、血小板減少、感染、惡心嘔吐、藥物性肝損及口腔潰瘍等。所有患者開始治療后即進入隨訪至2015年4月，觀察隨訪期內的總生存時間、無復發生存時間、隨訪期內死亡率。

1.4統計學方法

選用SPSS 20.0軟件對文中所得數據進行統計學分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1治療效果

觀察組患者接受地西他濱聯合減量FLAG方案治療后的完全緩解及部分緩解率均高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2并發癥及不良反應

觀察組患者接受地西他濱聯合減量FLAG方案治療后的各項并發癥及藥物不良反應發生率均低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3生存時間及死亡率

觀察組患者接受地西他濱聯合減量FLAG方案治療后的隨訪期內生存時間、無復發生存時間高于對照組，隨訪期內死亡率低于對照組患者（P＜0.05），見表3。

3 討論

急性髓系白血?。ˋML）屬于臨床多見血液系統惡性腫瘤性疾病，病死率高。該病首次化療緩解率約為60%～80%，部分患者在首次標準治療后病情不能緩解，或者在獲得短期緩解后很快復發進而轉為難治性AML[4-5]。FLAG方案是指氟達拉濱（Flu）+阿糖胞苷（Ara-C）+粒細胞刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）的治療配伍，是治療復雜難治性AML的經典方案，氟達拉濱可以抑制白血病細胞DNA、RNA及蛋白質合成，使S期細胞脫氧胞苷激酶活性增加，有效增加Ara-CTP在白血病細胞內的濃度，增強阿糖胞苷對白血病細胞的殺傷作用。粒細胞刺激因子可使白血病細胞由靜止期進入細胞周期，易被化療藥物殺滅[6-7]。對于FLAG方案用于難治復發性AML患者的藥物劑量問題一直存在爭議，增加了劑量的阿糖胞苷（Ara-C）對AML患者的總生存期并未有明顯改善，反而增加藥物毒性反應。目前國內外均報道了減量FLAG方案用于復發難治型AML的治療，療效不一[8]。

地西他濱屬于2-脫氧胞苷類似物，可以通過抑制DNA甲基轉移酶發揮抗腫瘤活性，其使抑癌基因恢復正常的去甲基化狀態，激活原本因腫瘤DNA過度活躍而發生失活的基因，恢復細胞終末分化、衰老及凋亡[9]。以往曾將地西他濱用于急性髓系白血?。ˋML）的一線治療，其可用于患者應答率高但是骨髓緩解率低。目前臨床上對于復發難治型急性髓系白血病患者的治療，倡導在減量FLAG方案基礎上加入地西他濱進行聯合治療，發揮兩種治療方法的協同作用最大程度的緩解患者病情[10-11]。

粒細胞刺激因子（G-CSF）可以促進AMI細胞進入增殖S期，與地西他濱聯用后可以增強其作用效果；同時地西他濱有助于增強白血病細胞對阿糖胞苷（Ara-C）的敏感性，有利于Ara-C作用效果的發揮[12]。CURLEY[13]的研究中對于地西他濱與FLAG方案的聯合治療效果予以肯定，認為該方案在髓系白血病中的治療效果顯著。本次研究重點分析聯合治療方案在復發難治型急性髓系白血病患者中的作用價值。對于白血病的治療最為關注的莫過于完全緩解率，上述結果顯示觀察組患者接受地西他濱聯合減量FLAG方案治療后的完全緩解及部分緩解率均高于對照組（P＜0.05），可見聯合治療方案具有實際的抗白血病細胞的作用，大幅提升治療緩解率，是延長患者生存時間的良好基礎[14]?；熓前籽〉幕A治療，但是長期大劑量的化療藥物會呈現一系列毒副作用，嚴重者甚至干擾藥物主要功能。上述研究結果顯示：觀察組患者接受地西他濱聯合減量FLAG方案治療后的各項并發癥及藥物不良反應發生率均低于對照組（P＜0.05），可見減量FLAG方案的應用加上地西他濱的較小副作用有助于減少患者在治療期間的不適感受，提升生活質量。

對于復發難治型急性髓系白血病就算獲得完全緩解也有較高的復發概率，延長患者的總生存時間是主要的治療目的。上述研究結果顯示：觀察組患者接受地西他濱聯合減量FLAG方案治療后的隨訪期內生存時間、無復發生存時間高于對照組，隨訪期內死亡率低于對照組患者（P＜0.05），可見聯合治療方案確實可以延長患者的生存時間、提高生存率，顯示出與傳統治療方法相比的優越性[15]。

地西他濱聯合減量FLAG方案通過地西他濱與FLAG方案中化療藥物的協同作用，在提升治療緩解率的同時降低藥物毒副作用，在隨訪期內可以顯著延長患者生存時間、提高生存率，是目前治療復發難治型急性髓系白血病的理想方案。

[1]BECKER PS,MEDEIROS BC,STEIN AS,et al.G-CSF Priming,clofarabine,and high dose cytarabine(GCLAC)for upfront treatment of acute myeloid leukemia,advanced myelodysplastic syndrome or advanced myeloproliferative neoplasm[J].Am J Hematol,2015,90(4):295-300.

[2]ALWAN AF,MATTI BF,NAJI AS,et al.The efficacy of fludarabine,high dose cytosine arabinoside with granulocyte colony stimulating factor(FLAG)protocol as salvage therapy for refractory/relapsed acute leukemias in adult Iraqi patients[J].Indian J Hematol Blood Transfus,2014,30(4):231-235.

[3]葛健,曾慶曙,楊明珍,等.CAG與FLAG方案治療難治或復發急性髓系白血病的療效初步研究[J].安徽醫學,2012,33(3):268-271.

[4]MAEDA Y,TERASAWA H,TANAKA Y,et al.Separate cellular localizations of human T-lymphotropic virus 1(HTLV-1)Env and glucose transporter type 1(GLUT1)are required for HTLV-1 Envmediated fusion and infection[J].J Virol,2015,89(1):502-511.

[5]王謙,仇惠英,吳德沛,等.抗CD33單抗聯合化療藥物治療復發或難治性急性髓系白血病的療效觀察[J].蘇州大學學報,2011,31 (2):317-319.

[6]BORTHAKUR G,CORTES JE,ESTEY EE,et al.Gemtuzumab ozogamicin with fludarabine,cytarabine,and granulocyte colony stimulating factor(FLAG-GO)as front-line regimen in patientswith core binding factor acute myelogenous leukemia[J].Am J Hematol,2014,89(10):964-968.

[7]SELMECZI A,UDVARDY M,ILLES A,et al.Treatment of acute myeloid leukemia a single center experience(2007-2013)[J]. Orv Hetil,2014,155(17):653-658.

[8]孫妍,孫立榮,李學榮,等.FLAG方案治療兒童復發性急性淋巴細胞白血病及非霍奇金淋巴瘤短期療效觀察[J].臨床兒科雜志, 2011,29(7):649-652.

[9]RABIZADEH E,PICKHOLTZ I,BARAK M,et al.Acute leukemia detection rate by automated blood count parameters and peripheral smear review[J].Int J Lab Hematol,2015,37(1): 44-49.

[10]VALENT P,BLATT K,EISENWORT G,et al.FLAG-induced remission in a patient with acute mast cell leukemia(MCL)exhibiting t(7;10)(q22;q26)and KIT D816H[J].Leuk Res Rep, 2013,3(1):8-13.

[11]KATO K,YOSHIDA N,MATSUMOTO K,et al.Fludarabine, cytarabine,granulocyte colony-stimulating factor and melphalan (FALG with L-PAM)as a reduced toxicity conditioning regimen in children with acute leukemia[J].Pediatr Blood Cancer,2014, 61(4):712-716.

[12]靖彧,朱成英,張琪,等.地西他濱聯合改良CAG方案治療AML1-ETO陽性復發難治急性髓系白血病的臨床研究[J].中國實驗血液學雜志,2014,22(5):1245-1250.

[13]CURLEY C,HILL GR,MCLEAN A,et al.Immunotherapy following relapse of acute leukaemia after T-cell-replete allogeneic peripheral blood progenitor cell transplantation:importance of new onset chronic graft-versus-host disease[J].Int J Lab Hematol,2014,36(2):197-204.

[14]繆扣榮,倪英,劉澎.地西他濱聯合減量FLAG方案成功高效誘導復發難治急性髓系白血病[J].南京醫科大學學報,2015,35(1): 93-96.

[15]BURNETT AK,RUSSELL NH,HILLS RK,et al.Optimization of chemotherapy for younger patients with acute myeloid leukemia:results of the medical research council AML15 trial [J].J Clin Oncol,2013,31(27):3360-3368.

Effect of Decitabine combined reduction FLAG regimen on relapsed acute myeloid leukemia

Hu-song NAN,Chun-ji JIN,Hong LIU
(Department of Pediatrics,the Affiliated Hospital of Yanbian University, Yanji,Jilin 133000,P.R.China)

【Objective】To analyze the effect of Decitabine combined reduction FLAG regimen on relapsed acute myeloid leukemia.【Methods】82 cases of relapsed acute myeloid leukemia patients between September 2009 to September 2012 as study object，randomly divided into observation groups and control group，each with 41 cases. The control group received reducted FLAG regimen，observed group patients received Decitabine combined reduction FLAG regimen.Compared treatment effect，complications and adverse reactions，survival and mortality differences.【Results】Observation group patients complete remission rate after treatment and partial remission rate were higher than control group(P＜0.05);complications and adverse drug reactions were lower than control group(P＜0.05);survival time of follow-up period,relapse-free survival time was higher(P＜0.05).【Conclusion】Decitabine combined reduction FLAG regimen can effectively improve the response rate and reduce related adverse events,useful for prolonged survival time and overall survival rate.

acute myeloid leukemia;Decitabine;FLAG program

R551.1

B

1005-8982（2015）28-0078-04

2015-02-26