甲氨蝶呤、米非司酮聯合益母調經合劑治療胎盤粘連植入的療效

時黔宇

（貴州黔西南州人民醫院產科，貴州 興義 562400）

甲氨蝶呤、米非司酮聯合益母調經合劑治療胎盤粘連植入的療效

時黔宇

（貴州黔西南州人民醫院產科，貴州 興義 562400）

目的分析甲氨蝶呤、米非司酮聯合益母調經合劑治療胎盤粘連植入的療效及對卵巢功能、炎癥反應指標的影響。方法選擇于2010年6月-2014年6月在該院接受住院治療的胎盤粘連植入患者86例作為研究對象，按照隨機數表法分為觀察組（43例）接受甲氨蝶呤、米非司酮聯合益母調經合劑治療、對照組（43例）接受米甲氨蝶呤、米非司酮治療，比較兩組患者的治療效果相關指標、卵巢功能及炎癥反應指標等水平差異。結果①觀察組患者接受米非司酮聯合益母調經合劑治療后的72 h陰道出血量少于對照組，出血持續時間、胎盤排出時間、血人絨毛膜促性腺激素（HCG）降至正常時間等均明顯短于對照組（P＜0.05）；②觀察組患者接受治療后的黃體生成激素（LH）、促卵泡激素（FSH）及雌激素（E2）水平均高于對照組（P＜0.05）；③觀察組患者接受治療后的血清C反應蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子（TNF-α）水平均顯著低于對照組（P＜0.05）。結論甲氨蝶呤、米非司酮聯合益母調經合劑治療有助于胎盤粘連植入患者的胎盤完全娩出，同時減少出血及殘留，具有保護患者卵巢功能、避免子宮感染等優勢。

胎盤粘連植入；米非司酮；益母調經合劑；卵巢功能

胎盤粘連植入在臨床中并不少見，子宮內膜損傷、胎盤附著部位異常、瘢痕子宮等均為其發生的誘導因素，按照胎盤絨毛植入深度可以分為粘連性、植入性及穿透性。胎盤粘連植入患者病情兇險，是產后嚴重出血的主要原因之一，也成為子宮全切的誘因，患者死亡率高達10%以上[1]。對于胎盤粘連植入患者需積極治療，因胎盤絨毛侵及子宮肌層一般難以自行剝離，手術鉗掛可能損傷子宮甚至造成子宮穿孔或致命性出血等，保守性治療是目前較為推崇的方式。米非司酮為孕激素拮抗劑，可以影響蛻膜組織的局部免疫微環境、增強免疫排斥反應，促進絨毛細胞凋亡[2]；甲氨蝶呤為二氫葉酸還原酶抑制劑，能夠通過抑制無活性的二氫葉酸向有活性的四氫葉酸轉化來阻斷DNA復制，進而抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡。益母調經合劑是由多味中藥組成的藥物，具有活血化瘀、養血區域及養氣攝血的功效，目前在胎盤粘連植入患者中的應用越來越廣泛[3]。本次研究主要分析米非司酮聯合益母調經合劑治療胎盤粘連植入的療效及對卵巢功能、炎癥反應指標的影響。具體匯報如下：

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2010年6月-2014年6月在本院接受住院治療的胎盤粘連植入患者86例作為研究對象，均經產后超聲檢查見宮腔異常強回聲且與子宮肌層分界不清而確診，所有患者產后陰道出血不多、生命體征平穩，在告知患者及家屬治療過程后均簽署知情同意書。按照隨機數表法將所有入組患者分為觀察組及對照組，每組各43例。觀察組患者中，年齡21～37歲，平均（28.91±5.33）歲；孕周8～39周，平均（21.27±5.27）周；其中，早孕18例，中孕16例，晚孕9例。對照組患者中，年齡20～36歲，平均（28.73± 6.25）歲；孕周9～39周，平均（20.15±5.36）周；其中，早孕16例，中孕17例，晚孕10例。兩組患者在年齡、孕周及植入情況等基本情況方面差異無統計學意義，P＞0.05，具有可比性。

1.2治療方法

對照組患者接受米非司酮治療，一經診斷立即開始口服米非司酮，25 mg/次，2次/d，共服用10 d；同時給予甲氨蝶呤50 mg/m2、肌肉注射。觀察組患者接受米非司酮聯合益母調經合劑治療，米非司酮的用法用量同對照組，另給予益母調經合劑（益母草30 g、桃仁10 g、紅花三七各5 g、黃芪20 g、川芎15 g、當歸15 g、丹參15 g）1劑/d，濃煎500 ml分2次空腹服用，連續服用20 d。

1.3觀察指標

1.3.1治療效果相關指標兩組患者接受不同治療后，測定72 h陰道出血量、出血持續時間、胎盤排出時間及血人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrop(h)in，HCG）降至正常時間。

1.3.2卵巢功能患者接受不同治療前及治療后3個月，均于月經第3天抽取外周靜脈血，測定黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）、促卵泡激素（follicle stimulating hormone，FSH）、雌激素（estrogen，E2）等水平變化。

1.3.3炎癥反應指標兩組患者接受不同治療前后，抽取外周靜脈血，采用酶聯免疫吸附法測定血清C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-6（interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factorα，TNF-α）等炎癥指標水平差異。

1.4統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對上述數據進行統計學分析，計量資料采用t檢驗，P＜0.05具有統計學意義。

2 結果

2.1療效相關指標

觀察組患者接受米非司酮聯合益母調經合劑治療后的72 h陰道出血量少于對照組，出血持續時間、胎盤排出時間及血HCG降至正常時間等均明顯短于對照組（P＜0.05），具體見表1。

2.2卵巢功能

治療前兩組患者的卵巢功能水平差異無統計學意義（P＞0.05），治療后卵巢功能水平低于治療前，但是觀察組患者的LH、FSH及E2水平均高于對照組（P＜0.05），具體見表3。

2.3炎癥反應指標

治療前兩組患者的炎癥因子水平差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者的炎癥因子水平高于對照組，但是觀察組患者的血清CRP、IL-6及 TNF-α水平均顯著低于對照組（P＜0.05），具體見表3。

表1 兩組患者接受不同治療后的療效相關指標比較（±s）

組別72 h陰道出血量/ml出血持續時間/d胎盤排出時間/d血HCG降至正常時間/d觀察組345.28±65.3320.16±4.699.28±2.1620.19±4.25對照組564.16±82.1741.28±8.4122.63±5.7330.75±6.72 t值6.3948.2937.9257.421 P＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表2 兩組患者接受不同治療前后的卵巢功能比較（±s）

組別LH/（IU/ml）FSH/（IU/ml）E2/（pmol/L）治療前治療前治療前治療后觀察組34.18±3.1936.27±5.838.19±1.179.76±0.83656.28±94.28805.38±103.47治療后治療后對照組34.07±3.2725.37±2.518.17±1.219.01±0.73654.18±93.01278.61±48.25 t值0.3847.2840.2845.3850.2849.174 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

表3 兩組患者接受不同治療前后的炎癥反應指標水平差異（±s）

組別CRP/（mg/L）IL-6/（ng/L）TNF-α/（pg/ml）治療前治療前治療前治療后觀察組8.33±1.0623.12±4.738.05±1.1919.36±3.7112.12±1.9719.46±3.15治療后治療后對照組8.52±1.1946.33±9.678.19±1.3248.12±7.8512.31±2.4231.14±7.53 t值0.3146.3920.1738.2740.2739.173 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

3 討論

胎盤粘連植入是同一病理過程的不同階段，是由于胎盤種植部位的子宮內膜受損導致的胎盤絨毛直接終止于子宮肌層或者深肌層所致，當胎盤絨毛穿入子宮表層時成為胎盤粘連，當胎盤絨毛穿入子宮壁肌層時成為胎盤植入[4]。反復人流是引起胎盤粘連植入的主要原因，近年來許多人將無痛人流當成避孕手段，容易造成子宮內膜損傷及遠期危害情況發生。當胎兒娩出后發現胎盤部分娩出，應避免盲目牽拉胎盤、強行剝離，盡可能從胎盤邊緣開始尋找胎盤與子宮之間的界限，緩慢從邊緣向中央完整剝離。若在操作過程中難以剝除應及時停止操作，觀察出血及宮縮情況，在加強宮縮的同時尋求其他更為有效的治療方式，如何預防和減少出血是治療胎盤粘連植入的關鍵[5-6]。

對于胎盤粘連植入的治療方式較多樣，手術治療包括病灶楔形切除、子宮全切術，保守治療包括甲氨蝶呤及米非司酮片等[7]。手術治療屬于快速有效的治療手段，但是手術過程中可能損傷子宮肌層及內膜，對患者產生心理創傷的同時甚至可能使患者喪失生育能力，多數患者無法接受。目前較多學者認為對于具備相應條件的醫院應當對胎盤粘連植入患者選擇合適的保守治療方式，保留患者子宮及生育功能。米非司酮目前廣泛應用于婦產科治療中，也是用于胎盤粘連植入治療的有效藥物之一，屬于孕激素拮抗劑，使用后可以降低孕酮對蛻膜組織的支持力，促進蛻膜組織變性壞死、增強微環境中的排斥反應，最終促使植入物的排出[8-9]。此外，米非司酮可以引起宮縮，刺激子宮蛻膜組織合成前列腺素并增強子宮對前列腺素的敏感性，在排出植入物的同時起到止血的效果。米非司酮通過以上機制發揮對胎盤粘連植入的保守治療效果，且口服后可在24 h內維持較高血藥濃度，作用持久[10]。甲氨蝶呤為二氫葉酸還原酶抑制劑，抑制無活性的二氫葉酸向有活性的四氫葉酸轉化，進而阻遏了嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸生物合成過程中一碳基團的轉移，最終阻斷DNA的復制以及細胞的增殖。

在中醫范疇中胎盤粘連植入屬于產后血暈、惡露不凈等，由素體氣虛、分娩失血耗力、產后寒邪乘虛入胞及胞衣胎膜殘留所致，治療中宜以補氣攝血、化瘀止血為主。益母調經合劑由益母草、白芍、當歸、丹參、桃仁、川芎、三七及紅花等8味中成藥組成，益母草、桃仁和紅花具有增強子宮收縮的能力，當歸、丹參養血活血、去瘀生新；川芎活血祛風、三七祛瘀止血。全方配伍具有活血化瘀、養血區域、養氣攝血的功效。針對胎盤粘連植入的病機，目前臨床推薦采用中西醫結合的方式，將米非司酮與益母調經合劑聯用，以保守治療的方式在治療疾病的同時最大程度保留患者正常生育功能。

本次研究中的所有患者均選擇保守治療，觀察組患者在常規使用米非司酮治療的基礎上加入了益母調經合劑，以分析其對胎盤粘連植入患者的治療效果提升作用。胎盤粘連植入將影響子宮正常的收縮止血功能，患者可表現為持續的陰道出血、血絨毛膜促性腺激素（HCG）處于較高水平，若患者遲遲不采取干預措施至分娩時可出現產程延長、部分胎盤殘留，產后出血感染等，甚至部分病情嚴重患者會出現失血性休克不得不切除子宮。保守治療通過抑制胎盤組織生長，促進蛻膜組織變性壞死來達到娩出脫落的效果。上述研究中對兩種治療方案引起的胎盤脫落情況進行比較，結果顯示觀察組患者治療后的72 h陰道出血量少于對照組，出血持續時間、胎盤排出時間、血HCG降至正常時間等均明顯短于對照組（P＜0.05），提示加用益母調經合劑可以促進胎盤完全排出并具有良好的止血效果。

有研究認為胎盤粘連植入時異常的體內激素水平已經治療過程中對激素受體的影響可能造成患者治療后卵巢功能異常，甚至影響其遠期妊娠。上述研究對患者的卵巢功能指標進行監測，結果顯示觀察組患者治療后的LH、FSH及E2水平均高于對照組（P＜0.05），提示胎盤排出后患者的激素水平逐步恢復正常，益母調經合劑作為一種中成藥物在促使胎盤排出的同時具有養護卵巢的作用，加上藥性溫和有助于卵巢功能的恢復。患者長期陰道出血是宮腔甚至全身感染的一大危險因素，對于胎盤粘連植入患者若治療效果不佳導致病情遷延不愈，患者全身感染的幾率大幅上升，可以反過來影響藥物治療效果。上述研究對患者的全身炎癥因子水平進行分析，結果顯示觀察組患者接受治療后的血清CRP、IL-6及TNF-α水平均顯著低于對照組（P＜0.05），可見米非司酮聯合益母調經合劑治療的徹底性及有效性，在短時間內完成胎盤排出及陰道止血，防止全身感染發生。

綜上所述，米非司酮聯合益母調經合劑治療有助于胎盤粘連植入患者的胎盤完全娩出，同時減少出血及殘留，具有保護患者卵巢功能、避免子宮感染等優勢，值得在日后臨床實踐中推廣應用。

[1]SMA DJADM,D'AUDIGIERC,BIECHEI,etal.Thrombospondin-1 is a plasmatic marker of peripheral arterial disease that modulates endothelial progenitor cell angiogenic properties[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011,31(3):551-559.

[2]TAJIRI Y,IGARASHI T,LI D,et al.Tubulointerstitial nephritis antigen-like 1 is expressed in the uterus and binds with integrins in decidualized endometrium during postimplantation in mice[J].Biol Reprod,2010,82(2):263-270.

[3]趙艷忠,賴愛鸞,錢敏.宮腔鏡結合B超手術治療持續胎盤植入的療效及安全性評價[J].吉林大學學報,2013,39(2):343-345.

[4]EPSTEIN SHOCHET G,TARTAKOVER-MATALON S,DRUCKER L,etal.Placenta-breast cancer cell interactions promote cancer cell epithelial mesenchymal transition via TGFβ/JNK pathway[J].Clin Exp Metastasis,2014,31(8):961-975.

[5]TEOH PJ,MENZIES FM,HANSELL CA,et al.Atypical chemokine receptor ACKR2 mediates chemokine scavenging by primary human trophoblasts and can regulate fetal growth,placental structure,and neonatal mortality in mice[J].J Immunol, 2014,193(10):5218-5228.

[6]李嵐,楊鷹.雙側子宮動脈栓塞術治療晚期妊娠胎盤植入患者臨床分析[J].第三軍醫大學學報,2014,36(10):1098-1100.

[7]MOSCHOS E,WELLS CE,TWICKLER DM.Biometric sonographic findings of abnormally adherent trophoblastic implantations on cesarean delivery scars[J].J Ultrasound Med,2014,33 (3):475-481.

[8]SAENZ-DE-JUANO MD,MARCO-JIMENEZ F,SCHMALTZPANNEAU B,et al.Vitrification alters rabbit foetal placenta at transcriptomic and proteomic level[J].Reproduction,2014,147(6): 789-801.

[9]張博,李軍.子宮動脈栓塞術用于終止胎盤前置狀態妊娠的臨床分析[J].中國婦幼保健,2014,29(11):4340-4342.

[10]SIPOS PI,BOURQUE SL,HUBEL CA,et al.Endothelial colony-forming cells derived from pregnancies complicated by intrauterine growth restriction are fewer and have reduced vasculogenic capacity[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(12): 4953-4960.

Influence of Methotrexate,Mifepristone combined Motherwort Tiaojing mixture on placenta adhesion implanted patients' effect,ovarian function and inflammatory indicators

Qian-yu SHI
(Department of Obstetrics,People's Hospital of Qianxinan County, Xingyi,Guizhou 562400,P.R.China)

【Objective】To analysis influence of Methotrexate,mifepristone combined Motherwort Tiaojing mixture on placenta adhesion implanted patients'effect,Ovarian function and Inflammatory indicators.【Methods】86 cases of placenta adhesion implanted patients between June 2010 to June 2014 in our hospital as research object,according to random indicator method divided into observation group(43 cases)treated with Methotrexate,mifepristone combined Motherwort Tiaojing mixture,control group(43 cases)treated with Methotrexate,mifepristone,compare curative effect related indicators,ovarian function,inflammation index level.【Results】1)Observation group patients 72 hours of vaginal haemorrhage amount was less than control group,bleeding duration,placenta discharge time and blood HCG dropped to normal time were significantly shorter than control group(P＜0.05);2)observation group patients LH,FSH,E2 levels were higher than control group(P＜0.05);3)observation group serum CRP,IL-6 and TNF alpha levels were significantly lower than control group(P＜0.05).【Conclusion】Methotrexate,Mfepristone combined Motherwort Tiaojing mixture help patients with placenta adhesion implanted placenta completely childbirth, reduce bleeding and residue at the same time,avoid uterine infection in patients with ovarian function.

placenta adhesion implanted;Mifepristone;Motherwort Tiaojing mixture;ovarian function

R711.75

B

1005-8982（2015）28-0106-04

2015-04-07