表皮生長因子受體野生型晚期非小細胞肺癌治療的選擇

郭紫薇，梁 莉

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·新進展·

表皮生長因子受體野生型晚期非小細胞肺癌治療的選擇

郭紫薇，梁 莉

目前晚期非小細胞肺癌(NSCLC)靶向治療有明顯進步，表皮生長因子受體(EGFR)活性突變的晚期NSCLC患者給予酪氨酸激酶抑制劑成為治療首選，不可避免地出現耐藥現象，使得化療仍然占有一席之地；同時沒有EGFR活性突變的晚期NSCLC患者占大多數，對于這部分患者的治療仍然是首選化療。因此，化療在晚期NSCLC治療中仍然至關重要。本綜述介紹了目前EGFR野生型晚期肺癌一線、二線治療的選擇，旨在減少治療的盲目性。

癌,非小細胞肺；化療；受體,表皮生長因子

郭紫薇，梁莉.表皮生長因子受體野生型晚期非小細胞肺癌治療的選擇[J].中國全科醫學，2015，18(6)：707-710.[www.chinagp.net]

Guo ZW,Liang L.Treatment strategy of advanced non-small cell lung cancer with wild-type EGFR[J].Chinese General Practice，2015，18(6)：707-710.

肺癌占癌癥相關死亡率的首位[1]。全球每年有超過130萬的患者死于肺癌，80%以上的患者為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，至少51%的肺癌患者被診斷為轉移性肺癌[2]。盡管過去幾年中NSCLC靶向治療有明顯進步，但晚期NSCLC的化療仍然至關重要。多項研究顯示，含有表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)活性突變的晚期肺腺癌患者應用EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)的療效優于化療，這部分患者的中位生存時間可達到3.5年，有效地改善預后[3-9]。EGFR活性突變存在與否決定了晚期肺癌治療的選擇，由于EGFR活性突變人群在高加索人群中占9%～21%[10-12]，在亞裔人群中占40%左右[13-14]，說明EGFR無突變(野生型)肺癌仍占大多數，因此化療在晚期肺癌治療中的地位不可或缺。本文就EGFR野生型晚期NSCLC的治療選擇進行綜述。

1 EGFR野生型晚期NSCLC一線治療

自20世紀90年代中期以來，NSCLC的一線治療獲得了很大進步。新藥含鉑方案(如紫杉醇注射液、多西他賽和吉西他濱聯合順鉑或卡鉑)已廣泛用于晚期NSCLC的治療。1995年的一項納入了52個隨機對照試驗的Meta分析[15]、重要的協作組研究及薈萃分析均顯示，以鉑類藥物為基礎的化療優于最好的支持治療，能夠明顯延長患者生存期，減輕癥狀，改善生活質量[16-19]。各新藥與鉑類聯合的兩藥方案在一線治療晚期NSCLC的療效相似，總體緩解率為20%～50%，中位進展時間為4～6個月，中位生存期為8～10個月，1年生存率為30%～35%，2年生存率為10%～15%[16-19]；各方案間的主要區別在于毒性特征、給藥的方便性和治療費用的不同。單純化療的療效似乎已經到達了“平臺期”，無論藥物種類、給藥方式、劑量強度和療程調整均難以進一步提高療效和改善預后。紫杉醇聯合卡鉑加或不加貝伐單抗治療晚期非鱗癌的NSCLC的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗結果，即ECOG 4599臨床研究[20]給晚期NSCLC患者帶來了新的希望，該研究將878例晚期NSCLC患者隨機分到紫杉醇+卡鉑組，即PC組〔接受紫杉醇200 mg/m2+卡鉑，1次/3周方案化療6個周期，藥時曲線下面積(AUC)=6〕和紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗組，即PCB組(在上述相同化療基礎上加用貝伐單抗15 mg/kg，1次/3周)治療至病情進展。結果顯示，中位隨訪9.4個月，PC組、PCB組有效率分別為10%、27%，無疾病進展期分別為4.5、6.4個月，中位生存期分別為10.2、12.5個月，貝伐單抗的加入顯著提高了患者的臨床緩解率，延長了患者生存期。這項研究具有劃時代意義，揭開了肺癌靶向一線治療時代的序幕。在歐洲進行的AVAIL研究成為ECOG 4599的補充性研究，入組標準與ECOG 4599研究類似[21]。AVAIL研究評價了不同劑量貝伐單抗聯合吉西他濱+順鉑方案治療ⅢB/Ⅳ期初治或復發的非鱗狀上皮細胞NSCLC患者的效果。結果顯示，安慰劑組、低劑量貝伐單抗組、高劑量貝伐單抗組的治療有效率分別為20%、34%(P<0.001)、30%(P=0.001 7)；無進展生存期安慰劑組為6.2個月，低劑量貝伐單抗組為6.8個月〔P=0.000 3，兩組間風險比(HR)=0.75,95%CI(0.64，0.87)〕，高劑量貝伐單抗組為6.6個月〔P=0.045 6，HR=0.85，95%CI(0.73，1.00)〕；中位生存時間分別為安慰劑組13.1個月，低劑量貝伐單抗組為13.6個月〔HR=0.92,95%CI(0.77，1.10)〕，高劑量貝伐單抗組為13.4個月〔HR=1.02,95%CI(0.85，1.22)〕。上述研究結果說明順鉑方案中加入貝伐單抗一線治療晚期非鱗狀上皮細胞NSCLC未改善總生存期，作者分析其原因可能是后續治療(化療、TKIs、外科治療和其他干預措施)干擾了生存期。在兩項研究中發現，老年患者、鱗癌患者、有咯血或腦轉移者使用該藥有較高的風險[20-21]。

ISEL[22]及BR21[23]研究結果提示，腺癌、不吸煙、女性和亞裔等群體是TKIs一線治療的優勢人群。在不吸煙的亞裔肺腺癌患者群體中進行的吉非替尼與卡鉑/紫杉醇兩聯化療相比用于臨床選擇的亞洲晚期NSCLC患者的一線治療的隨機開放Ⅲ期臨床試驗，即IPASS臨床研究[3，24]顯示，EGFR野生型晚期NSCLC紫杉醇+卡鉑方案優于吉非替尼，兩組有效率分別為23.5%和1.1%(P=0.001 3)，無進展生存期分別為5.5個月和1.6個月(P<0.001)，中位生存時間分別為12.7個月與11.2個月(P=0.309)。雖然EGFR野生型晚期NSCLC采取化療與靶向治療最后的中位生存時間無差異，但兩者絕對值相差1.5個月，說明對于EGFR野生型晚期NSCLC的治療應該選擇化療。隨著IPASS研究[3]結果的公布，晚期NSCLC的一線治療選擇在短短數年內，獲得了巨大的變化。采用相似設計的不吸煙肺腺癌患者中一線單藥吉非替尼與吉西他濱/卡鉑二聯藥物的對比研究，即First-SIGNAL研究[4]得出的結論與IPASS基本一致。隨后在EGFR活性突變患者中進行的6項研究[3-8]，進一步證實了EGFR的突變狀態是決定TKIs一線療效的關鍵因素，這些結果無疑是晚期NSCLC領域新的里程碑，已經寫入美國國立綜合癌癥網絡指南(NCCN指南)。對未經選擇人群進行的研究分層分析發現，化療可以明顯延長無EGFR活性突變患者的無進展生存期[3-4]，因此對于EGFR野生型晚期NSCLC患者首選化療。由于EGFR野生型晚期NSCLC仍占大多數，因此化療在晚期肺癌一線治療的地位不可或缺。

目前沒有臨床隨機研究可以回答EGFR野生型晚期NSCLC患者應用哪個化療方案更好。韓國的一項回顧性研究對217例一線接受含鉑雙藥方案治療的進展期NSCLC患者檢測了EGFR突變情況，比較分析了紫杉類鉑二聯與吉西他濱鉑二聯療效與EGFR狀態的相關性，在EGFR野生型的患者中，兩個方案在反應率和無進展生存期上均無差異。因此，對化療敏感性生物標志物的研究尤為重要，是不斷探索的方向[25]。

2 化療方案選擇的生物標志物

應用DNA修復酶作為選擇一線化療方案的生物標志物的研究較多。早期研究結果顯示，無論免疫組化方法或反轉錄-聚合酶鏈反應檢測的核苷酸切除修復交叉互補基因1(excision repair cross complementing 1,ERCC1)低表達均被認為是有益于選擇鉑類化合物的生物標志物，核糖核苷酸還原酶M1亞基(ribonucleotide reductase M1,RRM1)低表達是有利于選擇吉西他濱的生物標志物。由于ERCC1可以除去鉑類誘導的DNA加合物，故ERCC1低表達與鉑類敏感性相關[26]。RRM1是吉西他濱重要靶位點的核苷酸還原酶的亞單位，RRM1低表達與吉西他濱敏感性相關。在轉移性NSCLC中進行的Ⅲ期TASTE試驗[27]中，采用AQUA自動化免疫組化技術檢測ERCC1和RRM1表達水平，患者以2∶1的比例隨機分配到試驗組與對照組。試驗組根據RRM1和ERCC1表達水平將患者分為4組，即Ⅰ組為RRM1和ERCC1低表達，給予吉西他濱/卡鉑；Ⅱ組為RRM1高表達而ERCC1低表達，給予多西紫杉醇/卡鉑；Ⅲ組為RRM1低表達而ERCC1高表達，給予吉西他濱/多西紫杉醇；Ⅳ組為RRM1和ERCC1高表達，給予多西紫杉醇/長春瑞濱。對照組給予吉西他濱/卡鉑。無進展生存期為主要觀察終點。結果顯示，對照組的療效優于Ⅰ組(無進展生存期為8.1個月與5.0個月)，與預期結果相反。客觀有效率及總生存期在各組間無差異，認為對腫瘤的化療分子檢測是可行的，原因可能為AQUA自動化免疫組化技術檢測的缺陷使得結果呈假陰性。ERCC1、RRM1兩個分子mRNA和蛋白表達水平無相關性。

胸甘酸合酶(TS)是一種重要的DNA修復酶和細胞生長酶，亦是培美曲塞主要的靶點之一。TS表達狀態與培美曲塞的敏感性相關[28]。培美曲塞具有組織學特異性，鱗癌TS表達水平高于腺癌，TS過表達的肺鱗癌對培美曲塞敏感性低[29]。

2013年美國臨床腫瘤學會(ASCO)會議上，來自西班牙的Moran代表西班牙肺癌協作組(SLCG)報告了一項以生物標志物為指導的化療臨床試驗BRCA1-RAP80表達定制(BRCA1-RAP80 expression customization，BREC)[30]。研究組基于BRCA1和RAP80表達水平被分為3組：第1組為RAP80低表達，BRCA1任何水平表達，吉西他濱/順鉑化療；第2組為RAP80中/高表達，BRCA1低/中表達，多西他賽/順鉑化療；第3組為RAP80中/高表達，BRCA1高表達，多西他賽單藥化療。對照組采用多西他賽+順鉑治療，主要終點指標為無進展生存期。結果顯示，第3組的無進展生存期為2.5個月，第1組為5.4個月，第2組為5.5個月，對照組為5.5個月。本組研究不僅未取得主要終點的優勢，反而處于劣勢(P=0.003)。由于中期分析結果為陰性，研究被提前終止。

目前生物標志物檢測及指導化療方案的結果還不盡如人意，與生物標志物檢測方法、樣本處理標準化法、mRNA和蛋白的異質性等問題是否相關尚不清楚。但其總體預測因子的研究在向有利于將化療轉變為靶向化療的方向發展。

3 EGFR野生型晚期NSCLC二線治療

EGFR野生型NSCLC患者和EGFR非野生型NSCLC患者在二線治療時均可使用的藥物有：吉非替尼、厄洛替尼、多西他賽、培美曲塞，但作為靶向藥物的TKIs，沒有靶點也能發揮作用嗎？日本學者在EGFR野生型和突變型晚期NSCLC患者中厄洛替尼和多西他賽作為二、三線治療的隨機Ⅲ期臨床試驗，即DELTA研究中直接比較二線厄洛替尼和多西他賽治療晚期NSCLC的療效[31]。結果顯示，不考慮EGFR突變狀態時，兩組中位無進展生存期和總生存期無差別，而對于EGFR野生型者，厄洛替尼和多西他賽的無進展生存期為1.3個月和2.9個月〔P=0.013，HR=1.44，95%CI(1.08，1.92)〕，但兩組總生存期無差別。該研究初步回答了EGFR野生型晚期NSCLC化療優于靶向治療的問題。2013年世界肺癌大會(WCLC)上我國學者報告了對于一項Ⅱ期多中心、隨機對照研究[32]，比較了EGFR野生型晚期NSCLC二線吉非替尼和培美曲塞的療效。共納入157例患者，吉非替尼組81例，培美曲塞組76例，主要終點指標無進展生存期為1.6個月和4.8個月〔HR=0.51,95%CI(0.36，0.73)，P<0.001〕。雖然該研究的總生存期數據尚不成熟，但初步數據表明，EGFR野生型晚期NSCLC二線治療培美曲塞優于吉非替尼。因此，二線治療TKIs的作用需重新定位，占多數的EGFR野生型晚期NSCLC患者，二線治療應以化療為首，而不適合使用TKIs。

4 結語

綜上所述，化療仍然是EGFR野生型晚期NSCLC患者一線、二線首選的治療方式，化療在無EGFR活性突變的NSCLC治療中的作用不可動搖，主要是含鉑類的藥物，包括紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞、長春瑞濱等，但目前仍沒有生物標志物指導化療方案的選擇，因此這將是今后努力的方向。但也應看到，目前針對EGFR突變的臨床研究設計中，僅根據EGFR突變狀態對晚期NSCLC患者進行分類研究，沒有排除EGFR野生型中含有的其他驅動基因突變對研究結果的影響，因此有必要進一步深入研究，細化已知的10個肺癌驅動基因治療策略，包括與化療相結合的時序；對未檢測到驅動基因的晚期NSCLC患者仍然要選擇以化療為主的綜合治療。化療仍然是晚期NSCLC治療的基石。

[1]Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2009[J].CA Cancer J Clin,2009,59(4):225-249.

[2]Chen F,Cole P,Bina WF.Time trend and geographic patterns of lung adenomacarcinoma in the United State,1973—2002[J].Cancer Epidemiol Epidemiol Biomarkers Prev,2007,16(12):2724-2729.

[3]Mok TS,Wu YL,Thongprasert S,et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med,2009,361(10):947-957.

[4]Han JY,Park K,Kim SW,et al.First-SIGNAL:first-line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung[J].J Clin Oncol,2012,30(10):1122-1128.

[5]Mitsudomi T,Morita S,Yatabe Y,et al.Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405):an open label,randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2010,11(2):121-128.

[6]Maemondo M,Inoue A,Kobayashi K,et al.Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR[J].N Engl J Med,2010,362(25):2380-2388.

[7]Rosell R,Carcereny E,Gervais R,et al.Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC):a multicentre,open-label,randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2012,13(3):239-246.

[8]Zhou C,Wu YL,Chen G,et al.Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL,CTONG-0802):a multicentre,open-label,randomised,phase 3 study[J].Lancet Oncol,2011,12(8):735-742.

[9]Kris MG,Johnson B,Berry L.Treatment with therapies matched to oncogenic drivers improves survival in patients with lung cancers:results from the lung cancer mutation consortium (LCMC)[C]//15th World Conference on Lung Cancer (27-30 Oct 2013,Sydney,Australia)[J].J Thor Oncol,2013,8:S3-4.

[10]Johnson BE,Kris MG,Berry LD,et al.A multicenter effort to identify driver mutations and employ targeted therapy in patients with lung adenocarcinomas:The Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC)[J].J Clin Oncol,2013,31:8019.

[11]Giaccone G,Lopez-Chavez A,Thomas A,et al.Custom (molecular profiling and targeted therapy for advanced non-small cell lung cancer,small cell lung cancer,and thymic malignancies) trial[J].J Clin Oncol,2013,31：7513.

[12]Barlesi F,Blons H,Beau-Faller M,et al.Biomarkers (BM) France:results of routine EGFR,HER2,KRAS,BRAF,PI3KCA mutations detection and EML4-ALK gene fusion assessment on the first 10,000 non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts)[J].J Clin Oncol,2013,31(15S):486s.

[13]Koh Y,Kenmotsu H,Serizawa M,et al.Identification of actionable mutations in surgically resected tumor specimens from Japanese patients with non-small cell lung cancer by ultra-deep targeted sequencing[J].J Clin Oncol,2013,31.

[14]Wu YL,Zhou Q.Clinical trials and biomarker research on lung cancer in China[J].Expert Opin Ther Targets，2012,16(Suppl 1):S45-50.

[15]Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group.Chemotherapy in non-small cell lung cancer:a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials[J].BMJ,1995,311(7010):899-909.

[16]Fisher MD,D′Orazio A.PhaseⅡand Ⅲ trials:comparison of four chemotherapy regimens in advanced non small cell lung cancer (ECOG 1594)[J].Clin Lung Cancer,2000,2(1):21-22.

[17]Fossella FV,Belani CP.Phase Ⅲ study (TAX 326) of docetaxel cisplatin (DC) and docetaxel carboplatin (DCb) versus vinorelbine cisplatin (VC) for the first line treatment of advanced/ metastatic non small cell lung cancer (NSCLC):analyses in elderly patients[J].Pro Am Soc Clin Oncol,2003,21:abstr 2528.

[18]Le Chevalier T,Scagliotti G,Natale R,et al.Efficacy of gemcitabine plus platinum chemotherapy compared with other platinum containing regimens in advanced non-small-cell lung cancer:a meta-analysis of survival outcomes[J].Lung Cancer,2005,47(1):69-80.

[19]Grossi F,Aita M,Defferrari C,et al.Impact of third-generation drugs on the activity of first-line chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer:a meta-analytical approach[J].Oncologist,2009,14(5):497-510.

[20]Sandler AB,Gray R,Brahmer J,et al.Randomized phase Ⅱ/Ⅲtrial of paclitaxel plus carboplatin with or without bevacizumab in patients with advanced,non-squamous non-small cell lung cancer.An Eastern Cooperative Oncology Group trial-E4599[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2005,23：1090s.

[21]Reck M,von Pawel J,Zatloukal P,et al.Phase Ⅲ trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer:AVAil[J].J Clin Oncol,2009,27(8):1227-1234.

[22]Thatcher N,Chang A,Parikh P,et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer:results from a randomised,placebo-controlled,multicentre study (Iressa survival evaluation in lung cancer)[J].Lancet,2005,366(9496):1527-1537.

[23]Shepherd FA,Pereira J,ciuleanu TE,et al.BR.21,a randomised phase Ⅲ trial of erlotinib (OSI-774,TarcevaTM) as treatment following chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2004,21：7022.

[24]Fukuoka M,Wu Y,Tbongprasert S,et al.Biomarker analyses from a phase Ⅲ,randomized,open-label,first-line study of gefitinib (G) versus carboplatin/paclitaxel (C/P) in clinically selected patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) in Asia (IPASS)[J].J Clin Oncol,2009,27：8006.

[25]Park JH,Lee SH,Keam B,et al.EGFR mutations as a predictive marker of cytotoxic chemotherapy[J].Lung Cancer,2012,77(2):433-437.

[26]Altaha R,Liang X,Yu JJ,et al.Excision repair cross complementing-group 1:gene expression and platinum resistance[J].Int J Mol Med,2004,14(6):959-970.

[27]Bepler G,Williams C,Schell MJ,et al.Randomized international phase Ⅲ trial of ERCC1 and RRM1 expression-based chemotherapy versus gemcitabine/carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2013,31(19):2404-2412.

[28]Giovannetti E,Mey V,Nannizzi S,et al.Cellular and pharmacogenetics foundation of synergstic interaction of pemetrexed and gemcitabine in human on-small-cell lung cancer cells[J].Mol Phamacol,2005,68(1):110-118.

[29]Sigmond J,Backus HH,Wouters D,et al.Induction of resistance to the multitaegeted antifolate Pemetrexed(ALIMTA)in WIDr human colon cancer cells is associated with thymidylate synthase overexpression[J].Biochem Pharmacol,2003,66(3):431-438.

[30]Moran T,Cobo M,Domine M,et al.Interim analysis of the Spanish Lung Cancer Group (SLCG) BRCA1-RAP80 Expression Customization (BREC) randomized phase Ⅲ trial of customized therapy in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (p)(NCT00617656/ GECP-BREC)[J].J Clin Oncol,2013,31：LBA8002.

[31]Okano Y,Ando M,Asami K,et al.Randomized phase Ⅲ trial of erlotinib (E) versus docetaxel (D) as second-or third-line therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who have wild-type or mutant epidermal growth factor receptor (EGFR):Docetaxel and Erlotinib Lung Cancer Trial (DELTA)[J].J Clin Oncol,2013,31：8006.

[32]Yang J,Cheng Y,Zhao M,et al.A phase Ⅱ trial comparing pemetrexed with gefitinib as the second-line treatment of nonsquamous NSCLC patients with wild-type EGFR (CTONG0806)[J].J Clin Oncol,2013,31：8042.

修回日期：2014-12-21)

(本文編輯：李婷婷)

Treatment Strategy of Advanced Non-small Cell Lung Cancer with Wild-type EGFR

GUOZi-wei,LIANGLi.

DepartmentofTumorChemotherapyandRadiationSickness,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China

Remarkable progress has been made in the targeted treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) over the past several years.Administration of tyrosine kinase inhibitor is the preferred treatment for advanced NSCLC patients with mutational epidermal growth factor receptor (EGFR),and thus chemotherapy remains a crucial method in the treatment of the disease due to the inevitable drug tolerance.Meanwhile,advanced NSCLC patients without mutational EGFR are in the majority,and chemotherapy is also the preferred treatment for these patients.Therefore,chemotherapy is still of paramount importance.This paper summarizes the treatment strategies for advanced NSCLC with wild-type EGFR in first-tier and second-tier hospitals in order to avoid blindness of treatment.

Carcinoma,non-small-cell lung；Chemotherapy;Receptor,epidermal growth factor

100191北京市，北京大學第三醫院腫瘤化療與放射病科

梁莉，100191北京市，北京大學第三醫院腫瘤化療與放射病科

E-mail:liang.dr@163.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.06.024

2014-09-21；