系統性紅斑狼瘡動物模型研究進展

閻雨，方蓮花，杜冠華

(中國醫學科學院·北京協和醫學院藥物研究所藥物靶點研究和新藥篩選北京市重點實驗室，北京 100050)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種慢性多系統復發性自身免疫性疾病，其主要病理特征為自身抗體的產生和免疫復合物的沉積，臨床表現復雜多樣，病情遷延反復，幾乎影響著所有重要的器官(如心、腎和肺)和組織(如皮膚、關節和漿膜)［1－2］。此外，血液系統和中樞神經系統往往也是SLE患者機體的主要受累部分。據美國狼瘡基金會統計，全美患有SLE的病人不低于150萬，且每年新增病例多達1.6萬。在世界范圍內，約有500萬人飽受SLE的折磨。SLE的發病主要集中在15～45歲，并呈現一定的偏好性——超過80%的患者為女性。

近年來，隨著研究的深入以及新的治療手段的應用，SLE患者的預后明顯改善，但是依然表現出高死亡率和致殘率。究其原因，SLE是一種復雜的慢性疾病，由多種因素共同作用引起，涉及免疫紊亂、遺傳學、荷爾蒙水平以及環境因素等。針對SLE，目前并沒有根治的藥物或其他干預手段，盡管國內外研究學者開展了大量而深入的研究，SLE發病的確切分子機制依然未被完全闡明［3］。

在尋找SLE有效的治療藥物和闡明其發病機制過程中，SLE動物模型發揮了至關重要的作用，極大的方便了人們高效而深入的了解SLE的發生發展規律，并為新穎防治策略的提出提供了依據。近年來，國內外學者陸續建立了多種SLE動物模型，總體上可分為遺傳因素引發的模型和環境因素誘發的模型［4］。這些模型能夠較好的模擬人類SLE發生發展的過程，各具特點。

本文從模型建立的方法、發病時間、性別、病情進展速度和模擬性等方面對目前被廣為認可的多種SLE小鼠模型進行評述和比較，探討各種模型的優缺點，以期為研究者在尋找特定的致病機制、開發針對性的干預措施以及更具潛力的治療藥物過程中選擇合適的模型提供參考。

1 自發性狼瘡小鼠模型

近年來通過對SLE患者基因組進行的廣泛篩查，人們發現多個基因位點可能是誘使SLE發生的風險因素，遺傳因素可能是控制著SLE發生的一個主導因素，并提高了罹患SLE的可能性［5］。在動物水平上，一些自發性狼瘡小鼠，例如NZB×NZW F1小鼠、MRL/lpr小鼠和BXSB小鼠等，能夠較好的模擬人類SLE的部分癥狀，幫助人們了解SLE發病的機制。

1.1 NZB×NZW F1小鼠

NZB×NZW F1小鼠是NZB(New Zealand black mouse)與NZW(New Zealand white mouse)的雜交一代［6］。其親代NZB小鼠體內可自發出現抗胸腺細胞抗體和抗紅細胞抗體，后者會導致嚴重的溶血性貧血以致其在15～18周齡死亡。NZB小鼠還常伴有多種免疫缺陷，包括內在的B細胞增殖及免疫球蛋白過度產生，喪失抑制細胞功能，非活性B細胞凋亡缺陷等［7］。其另一親代NZW小鼠自身抗體水平較低，通常患有系膜增生性腎小球腎炎，但極少發生腎臟衰竭，平均壽命較短［8］。

NZB×NZW F1可產生類似于人的 SLE癥狀［9－10］，包括:1月齡時即出現胸腺組織退化、胸腺上皮萎縮及免疫缺陷、淋巴結病和脾腫大;4～5月齡時出現ANA和以 IgG2a、IgG3為主的 anti－dsDNA IgG等自身抗體水平的升高、尿蛋白水平顯著升高并伴有全身水腫;5～6月齡時出現免疫復合物沉積引起的系膜增生性腎小球腎炎，并常伴有新月體形成;10～12月齡出現腎衰竭等。與SLE患者類似的是，NZB×NZW F1雌性鼠病理表現更嚴重，約50%雌性鼠會于8月齡時死亡，而50%雄性鼠通常于15月齡死亡。

與SLE患者以及MRL/lpr、BXSB小鼠不同的是，NZB×NZW F1極少產生抗RNA復合物抗體。由于NZB×NZW F1小鼠體內主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)介導的抑制性T細胞功能減退或喪失，能自發地發生與人的SLE十分相似的自身免疫病，因此，該模型一般被認為是人類自身免疫病的最佳天然模型［11］。

研究表明，位于NZB×NZW F1小鼠1號染色體上的Sle1a、1b和1c基因與自身抗體的產生有關，Sle1d和FCgnz1基因與腎小球腎炎的發生相關，而Sle2、Sle3和Sle5等基因與淋巴細胞增殖有關［12］。

1.2 MRL/lpr小鼠

MRL/lpr小鼠最早由Murphy和 Roths于1978年建立，由 LG/J、AKR/J、C3H/HeDi和 C57BL/6J品系小鼠復雜交配產生，第12代時發生自發的常染色體隱性突變而區分成兩個亞系，其中一個亞系為淋巴增殖基因(lymphoproliferation gene，lpr)突變丟失的MRL/MpJ－Faslpr(即 MRL/lpr)品系，另一亞系為MRL/MpJlpr/Fas(即 MRL+/+)品系［13］。MRL/lpr小鼠由于缺失Fas基因而容易引起淋巴結病，同時由于Fas所介導的凋亡受到干擾，活化的淋巴細胞和自體反應的T細胞、B細胞的存活時間明顯延長，最終使機體自身免疫過度上調，表現出部分狼瘡樣病理特征［14］。

MRL/lpr小鼠在3月齡時可觀察到明顯的全身性淋巴結腫大，并隨日齡增加而逐漸增大。血液中免疫球蛋白的含量明顯升高，5月齡時為正常小鼠的5倍，其中IgG約為正常小鼠的6～7倍。血液中補體滴度隨月齡增加而下降，與人類SLE病理進程相似。抗 ssDNA抗體、ds－DNA抗體、Sm抗體和ANA等各種抗體也在2～3月齡時隨日齡而上升。MRL/lpr小鼠多于3～6個月出現蛋白尿和腎功能受損現象。MRL/lpr小鼠也依據其性別的不同而表現出不同的死亡率，雌性鼠大約于17周齡死亡，而雄性鼠多于22周齡死亡［15］。

與其他模型小鼠相比，MRL/lpr小鼠可表現出一些特異性的病理特征，包括風濕性關節炎樣的多發性關節炎、血清中活躍的類風濕因子(rheumatoid factor，RF)、免疫復合物和冷球蛋白水平的升高等［16］。MRL/lpr小鼠可出現類似人的類風濕性關節炎，20% ～25%的小鼠可觀察到關節軟骨破壞，滑膜增厚，血管翳形成以及滲出液貯留等類似人的類風濕性關節炎的癥狀。

另外，MRL/lpr小鼠還被廣泛用于神經精神性狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)疾病的研究［17－18］。在高架十字迷宮和曠場實驗中，MRL/lpr小鼠表現出焦慮行為;在蔗糖偏好實驗和強迫游泳實驗中MRL/lpr小鼠表現出抑郁現象［19－21］。與人類 SLE 相似，NPSLE 在 MRL/lpr小鼠中也存在性別偏向性，5周齡的雌性鼠即可表現出明顯的抑郁癥狀，而雄性鼠在18周齡才能觀察到此類癥狀［22］。在新物體識別實驗和水迷宮實驗中，MRL/lpr小鼠可表現出認知功能障礙;在轉動棒和攀爬實驗中，MRL/lpr小鼠表現出運動機能障礙［23－24］。此外，MRL/lpr小鼠還可表現出與 NPSLE患者相似的血腦屏障破損或泄露，側腦室白蛋白和IgG增加，自身抗體進入腦內導致神經元死亡等臨床特征［25］。

遺傳學研究發現［12］，位于1號染色體的Mag基因與MRL/lpr小鼠自身抗體的產生和腎小球腎炎的發生密切相關;而7號染色體上Lmb3和Fas基因的缺失與T淋巴細胞的增殖、凋亡和活化有關。這些證據也從遺傳學水平解釋了SLE發生的分子機制。

1.3 BXSB小鼠

C57BL6/J雌性鼠與SB/Le雄性鼠雜交獲得的子一代雄性鼠，與SB/Le回交的子代小鼠可見淋巴組織增殖，因此回交的子代發展成了重組近交系BXSB，該品系小鼠可表現出狼瘡樣癥狀［26－27］。在BXSB小鼠中，疾病的發展不受激素影響，雄性鼠發病較雌性鼠早且嚴重，這是由于雄鼠的Y染色體上的突變基因Yaa(Y chromosome－linked autuoimmune accelerator)能夠加速自身免疫病的發生［28］。這一突變還包括編碼TLR7的基因從X染色體到Y染色體的易位，從而導致 TLR7 的過度表達［29－30］。BXSB小鼠的癥狀主要表現為二級次級淋巴組織增生、免疫復合物介導的腎小球腎炎、高丙種球蛋白血癥、ANA以及抗紅細胞自身抗體水平升高、血清高逆轉錄糖蛋白gp70水平升高等［31］。

雄性鼠從2月齡開始出現ANA陽性，3月齡起迅速升高，且隨著月齡增加而增高，而雌性鼠在4月齡才開始出現這種現象。2月齡的雄性鼠腎臟中已出現明顯的IgG免疫復合物沉積，而雌性鼠則主要出現在4月齡以后。從3月齡開始雄性鼠24 h尿蛋白含量顯著升高，并且隨著鼠齡的增加而呈現升高的趨勢，而雌性鼠在5月齡才開始出現變化。約50%雄性鼠會于6月齡時死亡，50%雌性鼠則于20月齡死亡，死亡原因主要是急性滲出性、增殖性腎炎［32］。

BXSB小鼠1號染色體上的 Bxs1、2、3、4基因和3號染色體上的Bxs5基因與自身抗體的產生以及腎小球腎炎有關，13號染色體上的Spg3、Bxs6基因則可能調控著gp70抗體以及異常RNA逆轉錄病毒的表達［14，27］。

2 誘發性狼瘡小鼠模型

環境因素可能是誘使SLE病變不可或缺的因素［33］。近年來，人們建立了多種由外源物質誘發的狼瘡鼠模型，為深入的闡明SLE的病理機制及尋找新穎的治療策略提供了實驗基礎。

2.1 Pristane誘導小鼠模型

Pristane是從礦物油中提取的一種有機烷類物質，可誘導小鼠產生狼瘡樣癥狀。誘導方法是小鼠一次性腹腔注射0.5 mL pristane，具有操作簡單、成模率高的特點［34］。通常選用BALB/c或C57BL/10小鼠作為受試對象，其機制可能與免疫失調以及I型干擾素(interferon，IFN)－α和 β的過度產生有關。Pristane誘導的狼瘡小鼠模型被認為是唯一可以模擬SLE患者體內IFN過表達的小鼠模型［35］。

誘導1個月后40%小鼠開始出現抗dsDNA抗體，60%小鼠開始出現抗histone抗體;2～3個月后，50%～70%小鼠體內狼瘡特異性自身抗體如抗Sm抗體開始顯著上升;8月齡小鼠ANA均呈陽性，但滴度較低［36－37］。該方法需6個月才能誘發大部分小鼠病變的形成，所需時間較長，但小鼠產生的病變與人類SLE極其相似，包括滑膜增生、骨膜炎和邊際侵蝕等類風濕性關節炎癥狀，腎小球IgG復合物和補體C3復合物沉積、細胞增殖、蛋白尿等腎小球腎炎癥狀［38］。與人類SLE具有性別偏好性一致的是，pristane誘導的模型小鼠中，雌性鼠比雄性鼠發病更為嚴重。

與其他模型不同的是，pristane誘導的模型還會一定程度上出現巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤周圍血管、內皮細胞激活等肺血管炎癥狀。誘導14 d時即出現支氣管肺泡灌洗液中伴血，同時中性粒細胞、IL－6、IL－10 水平升高。

2.2 慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease，cGVHD)小鼠模型

理論上，cGVHD模型是將親代的CD4 T細胞注入成年F1或者MHC II同源的接受者體內，也可將F1脾細胞注入到新生父代接受者體內而建立起來的。目前，較為公認的方法是將同種小鼠親代的淋巴細胞注入到F1小鼠體內，使之產生cGVHD［39］。通常選擇將DBA2小鼠脾細胞注入C57BL/10雄性小鼠與其近交系DBA2雌性小鼠雜交產生的F1代小鼠(BDF1)體內，另外也可將BALB/c小鼠脾細胞注入BALB/c雄性小鼠與其A/J雌性小鼠雜交產生的F1代小鼠體內而獲得［40］。為保證模型的可重復性，需嚴格控制所注入的同種異體移植物的數量。

cGVHD小鼠體內B細胞過度活化和擴張，CD4 T細胞與B細胞表面MHC II的同源交互可能是典型的SLE自身抗體產生的關鍵細胞機制。通常配對的供體/受體品系只有在MHC II位點不同，或分離出的CD4細胞中不含能夠識別MHC I的CD8細胞的情況下才能誘導成功［41－42］。誘導2周后，cGVHD模型小鼠體內ANA、抗dsDNA抗體等自身抗體水平開始升高;4周后可出現蛋白尿;誘導20周后約50%～60%的模型鼠出現死亡［43］。由于供體T細胞的過度活化和擴張，使之相對容易通過流式細胞術進行觀察，因此該模型可用于研究各種修飾對捐獻者以及宿主細胞的影響。另外，DBA2小鼠脾細胞注入BDF1小鼠而誘導的模型還可以用于細胞毒性淋巴細胞(CTL)促進療法體內的評估驗證，例如激動劑 anti－CD40 抗體、IL－12 以及拮抗劑anti－CD80 抗體等［44］。

3 討論

近年來，國內外研究學者為建立模擬性強的狼瘡動物模型開展了大量有益的研究，并建立了多種小鼠模型。狼瘡小鼠模型在幫助人們深入了解SLE的病理生理機制，尋找更有針對性的治療干預措施，開發更具潛力的SLE治療藥物等方面起到了至關重要的作用。目前廣泛采用的模型雖均可模擬出SLE的部分臨床指標，但其發病機制卻明顯不同，所表現出的病理癥狀和性別偏向性也有差異。

根據2011年美國風濕病學會(American Rheumatism Association，ACR)推薦的 SLE 診斷標準［45］，凡具有下列11項準則中的任意4項以上(須包含2項免疫學標準)，即可診斷為SLE。這些準則包括顴部紅斑、盤狀紅斑、光過敏、口腔或咽喉潰瘍、關節炎、漿包膜、腎炎、神經障礙、血液系統異常等9項終末器官損傷，以及免疫性疾病和高滴度ANA等2項自身免疫指標，其中免疫性疾病又包括抗DNA抗體陽性、抗Sm抗體陽性、抗磷脂抗體陽性、狼瘡抗凝物陽性、梅毒血清學檢測假陽性等5項內容。

本文依據這一診斷標準對上述5種動物模型的模擬性進行比較，各模型均可以模擬出狼瘡腎炎、ANA和抗DNA抗體陽性等關鍵指標，但又表現出各自特點。自發性小鼠模型通常在DNA抗體及ANA等指標上表現出更高的滴度，卻很少模擬出關節病變和特異性自身Sm抗體的升高，僅部分MRL/lpr小鼠能表現出輕度的關節炎和抗Sm抗體陽性。NZB×NZW F1小鼠被認為是人類自身免疫病的最佳天然模型，MRL/lpr小鼠被廣泛用于NPSLE的研究。環境誘發的小鼠模型也能夠較好的模擬出SLE的部分癥狀，尤其是pristane作為誘導物引起的狼瘡病變具有更為廣泛的模擬性，是一種認可度較高的模型，但存在誘發病變所需時間較長的缺點;而cGVHD誘發型小鼠相較于pristane誘導的小鼠模擬性較差，且無明顯的關節炎癥狀。由于模擬性的差異及致病機制的不同，各種模型小鼠通常死于不同的時期，僅pristane誘導的BALB/c小鼠無明顯的死亡。除此之外，不同的小鼠模型還能夠表現出肺浸潤、淋巴細胞增生、貧血、心肌梗死及血管炎等其他不同的臨床常見表現。

自發性小鼠模型可直接用于實驗，模擬性良好，模型一致性較高，但同時其成本較高，基因表型和發病機制與SLE患者也有所區別，這些因素在具體研究中都需要考量。誘發性小鼠模型成本較低，也可良好的模擬SLE的病理特征，但要獲得較高成模率和良好的模型一致性，對研究者的實驗操作也有較高的要求。

綜上所述，深入分析各種模型的特點與不同，有利于科研工作者選擇合適的模型用于某些特定的研究。同時，也為進一步闡明SLE發生的分子機制、探索自身免疫性疾病的奧秘、開發相應的防治措施提供基礎。

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