小檗堿抗腫瘤作用的研究進展

王海燕， 余海忠， 鄭玉蘭

（1.湖北文理學院化學工程與食品科學學院，湖北襄陽441053；2.湖北文理學院附屬醫院襄陽市中心醫院呼吸內科，湖北襄陽441021）

小檗堿抗腫瘤作用的研究進展

王海燕1， 余海忠1， 鄭玉蘭2*

（1.湖北文理學院化學工程與食品科學學院，湖北襄陽441053；2.湖北文理學院附屬醫院襄陽市中心醫院呼吸內科，湖北襄陽441021）

小檗堿是傳統的治療腸道細菌感染疾病藥物，近年來越來越多研究表明，它具有抗腫瘤活性，可治療卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、結直腸癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌等。現將小檗堿抗腫瘤作用的研究進展綜述如下。

小檗堿；腫瘤；研究進展

小檗堿（berberine，ber）又名黃連素，是從黃連、黃柏等中藥中提取的季銨類化合物［1］，以往臨床上主要用于清熱解毒，抗菌消炎。近年來研究發現，它還具有其它方面的藥理活性，其中抗癌活性已成為目前的研究熱點。現將小檗堿抗腫瘤作用的研究進展綜述如下。

1 卵巢癌

張春潔等［2］發現，12.5～200μmo1/L濃度下的小檗堿分別處理人卵巢癌SKOV3細胞后，能呈劑量-時間依賴性（24 h、48 h和72 h）地抑制腫瘤細胞增殖，而且還可誘導SKOV3細胞發生凋亡 （出現典型凋亡細胞超微結構的特征），其凋亡率也呈劑量依賴性。由此推測，其增殖抑制作用和誘導凋亡效應可能是通過阻滯細胞周期于G0/G1，下調bcL-2、SURVIVIN表達，上調bax表達實現的。徐光偉［3］報道，小檗堿能明顯抑制人卵巢癌HEY、SKOV3細胞，具有時間-劑量依賴性。通過下調cyc1in E表達，上調p21表達，它可阻滯HEY、SKOV3細胞于G1期，并通過上調bax蛋白表達，下調bc1-2蛋白表達而誘導腫瘤細胞凋亡。同時，小檗堿還可抑制由順鉑等化療藥物引起的RAD51表達水平的升高，抑制人卵巢癌HEY細胞的同源重組修復，從而增強化療藥物的敏感性。

2 宮頸癌

研究發現［4-5］，小檗堿在體外能以時間和劑量依賴方式對人宮頸癌HeLa細胞產生細胞毒作用，并誘導其凋亡。免疫細胞化學法證實，當它作用于He1a細胞后，Caspase-3 mRNA表達上調［4］，Bc1-2蛋白表達下調，而環氧合酶-2（cyc1ooxygenase-2，COX-2）的表達無明顯變化［5］。由此可知，小檗堿在體外對He1a細胞生長具有抑制作用，并可能通過上調Caspase-3 mRNA表達，下調Bc1-2蛋白表達來誘導細胞凋亡［4-5］。另外，該成分與順鉑聯用也可誘導HeLa細胞凋亡，可能與線粒體caspases通路介導的細胞毒作用有關［6］。

Lin等［7］發現，不同濃度 （50、100和150μmo1/L）下的小檗堿處理人宮頸癌Ca Ski細胞24 h，以及100μmo1/L濃度的小檗堿對其處理不同時間 （6、12、24、48 h）后，均能明顯抑制癌細胞增殖，分別呈現劑量-效應和時間-效應關系，其機制可能是通過提高p53和Bax/Bc1-2蛋白的比率、上調ROS和Ca2+水平、阻斷線粒體膜電位以及增強caspase-3活性而誘導癌細胞凋亡。另外，Mahata等［8］報道，經過Caspase抑制劑zVAD-fmk預處理后，Caspase-3活性和細胞凋亡被顯著抑制。Western b1ot也顯示，小檗堿可誘導凋亡轉錄因子GADD153表達，它能增加ROS產生，導致GADD153增加及從內質網釋放Ca2+的內質網（ER）壓力上升，而Ca Ski細胞被預處理后，GADD153產生被中斷，細胞凋亡被顯著抑制。除此之外，小檗堿還可從宿主和病毒兩方面通過抑制AP-1活性以及阻止癌蛋白E6和E7表達來影響宮頸癌的發病進程，表明它在治療主要由人乳頭狀瘤病毒 （HPV）感染引起的宮頸癌上可能是一種具有前途的化合物。

3 子宮內膜癌

小檗堿可將人子宮內膜癌Ishikawa細胞阻滯于G0/G1期，抑制單獨［9］或與腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAM）共培養［10］的Ishikawa細胞增殖，阻止腫瘤細胞產生白細胞介素-8（inter1eukin-8，IL-8），并能阻斷NF-κB信號通路，最終抑制子宮內膜癌轉移［9-10］。

4 乳腺癌

謝娟等［11］發現，10、25、50、75、100μmo1/L濃度下的小檗堿處理人乳腺癌MCF-7細胞48 h后，對其增殖均有明顯抑制作用。Kim等［12］報道，10、20μmo1/L濃度下的小檗堿分別處理人乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7細胞不同時間后，均表現出明顯的細胞增殖抑制活性。趙超前等［13］用不同濃度 （5、10、20、40μmo1/L）下的小檗堿處理MDA-MB-231和MCF-7細胞24 h后，發現它們均能劑量依賴性地誘導G0/G1期細胞阻滯，可能與降低相關細胞周期調節蛋白Cyc1in B1有關。同時，40μmo1/L濃度下的小檗堿處理后，MDA-MB-231和MCF-7細胞早期凋亡分別為86.63%和66.62%，與對照組比較，有顯著性差異 （P＜0.05），推測可能與降低抗凋亡蛋白Bc1-2表達水平，增加促凋亡蛋白Bax和Caspase-3表達水平有關。另外，低劑量（≤5μmo1/L）下的黃連素還可明顯降低細胞遷移能力。王靜［14］發現，小檗堿可誘導MCF-7細胞活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）大量生成，并伴隨線粒體膜電位（mitochondria1membrane potentia1，Δψm）降低。除此之外，它還能通過抑制放療誘導的G2/M期阻滯，下調DNA雙鏈斷裂（DNA doub1e-strand break，DSB）同源重組修復中的重要分子RAD51表達來阻礙放療導致的DNA損傷修復，從而增加乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231［13］和MDA-MB-468細胞的放射敏感性。

5 肺癌

史海嶺等［15-16］發現，6.25～100μg/mL質量濃度下的小檗堿處理人肺癌A549細胞不同時間 （24、48、72 h）后，均能顯著抑制細胞增殖，并呈劑量-時間依賴關系。熒光顯微鏡下檢測到，細胞的形態發生明顯改變，出現凋亡小體，DNA瓊脂糖凝膠電泳出現典型的梯狀條帶；RTPCR法檢測到，Bax、p53 mRNA表達上調，Bc1-2 mRNA表達下調。由此表明，小檗堿能抑制A549細胞生長，通過上調Bax、p53表達，下調Bc1-2 mRNA表達來誘導細胞凋亡［16］。同時，它還能通過促進E-cadherin表達，抑制MMP2和MMP9的mRNA［15］以及Vimentin、S1ug和Snai1表達［17］，降低尿激酶纖溶酶原激活劑和基質金屬蛋白酶-2水平［18］，從而抑制A549細胞的遷移和侵襲。Xi等［19］報道，小檗堿可通過抑制N-乙酰轉移酶活性而起到抗腫瘤細胞A549的作用。

駱葉［20］發現，小檗堿可使人高轉移肺癌PG細胞中的G0/G1期細胞增多，而S期和G2/M期細胞減少，與對照組比較，有顯著性差異 （P＜0.01）。另外，它對Cyc1in D1相關信號通路AP-1和Wnt的活性也有抑制作用，但對NF-κB通路活性影響不明顯。小檗堿能降低細胞內與Cyc1in D1轉錄密切相關的AP-1轉錄因子組分c-Jun水平，并阻斷Cyc1in D1基因啟動子區與AP-1轉錄因子結合，從而抑制Cyc1in D1基因轉錄水平，降低Cyc1in D1表達，這可能是小檗堿-阻滯腫瘤細胞周期的機制之一。除此之外，小檗堿調節細胞內活性氧自由基的產生也對細胞周期進程有影響［21］，還可通過促進PG細胞表達CD44s分子來抑制腫瘤細胞的轉移［22］。

6 舌癌

Ho等［23］報道，小檗堿可通過FAK，IKK和NF-kappaB途徑下調人舌癌SCC-4細胞u-PA 2和MMP-9的表達，從而抑制SCC-4細胞的侵襲。

7 食管癌

Liu等［24］發現，小檗堿能明顯下調食管鱗狀細胞癌（Esophagea1 squamous ce11 carcinomas，ESCC）細胞RAD51（同源重組修復主要蛋白），而對人非惡性細胞 RAD51無影響。

8 肝癌

研究表明，小檗堿能抑制人肝癌SMMC-7721細胞增殖，促進細胞凋亡［25］和抑制細胞克隆形成［26］，但對其增殖周期沒有影響［25］。另外，它還能通過增加人肝癌HepG2細胞CDC2、Caspase-3蛋白表達，降低CDK4、Cyc1inB1蛋白表達，使其阻滯于S、G2/M期［27］，并激活AMPK信號通路［28］，從而誘導HepG2細胞凋亡。

吳剛等［29］報道，流式細胞儀下檢測到，5∶50μmo1/L濃度下的小檗堿處理人肝癌細胞株Hep-3B后，均存在G2/ M阻滯，并在G1峰前有明顯的凋亡峰；熒光顯微鏡下檢測到，細胞形態均發生凋亡特征性的改變。另外，在相同時間內，藥物處理組的Caspase-3 mRNA和蛋白表達與空白對照組比較，均有顯著性差異 （P＜0.01）。由此可知，小檗堿能通過誘導激活Caspase-3蛋白來實現對肝癌細胞的凋亡誘導作用。

Wang等［30］發現，小檗堿還可通過上調microRNA-23a（miR-23a）通路中的p53表達水平，從而發揮抑制HepG2和Hep3B細胞增殖的作用。

9 結腸癌

實驗發現，小檗堿可通過抑制COX-2在mRNA［31］和蛋白質水平上表達來抑制其活性，進而抑制前列腺素E2（prostag1andin E2，PGE2）的生成［32］，可能是其抑制結腸癌HT-29細胞生長和增殖的作用機制［33-34］。另外，它還能抑制JAK2/STAT3信號傳導通路［35］和細胞延遲整流鉀通道［IK（V）］［36］，并降低端粒酶活性［37］，從而抑制HT-29細胞增殖，促進其凋亡［35］。Park等［38］報道，小檗堿可通過活化AMPK信號通路，下調整合素beta1蛋白水平及其下游信號，從而抑制人結腸癌SW480和HCT116細胞的轉移。Wu等［39］發現，它還能通過Wnt/beta-catenin信號失活來抑制結腸癌細胞增殖。

10 直腸癌

朱雄文等［40］以不同濃度 （0.1、0.3、3、30μmo1/L）的小檗堿聯合不同質量濃度 （50、100、250、400μg/mL）的5-氟胞嘧啶（5-FC）作用于直腸癌HR-8348細胞48 h后發現，隨小檗堿濃度的升高，其抑制作用也隨之增強。馬學強等［41］將腺病毒介導的胞嘧啶脫氨酶自殺基因 （Ad-CD）轉染HR-8348細胞后觀察到，小檗堿聯合Ad-CD基因作用于HR-8348-CD細胞時，能增強對直腸癌細胞的殺傷作用。

11 腎癌

相芳等［42］發現，10和20μmo1/L濃度下的小檗堿均能顯著抑制人腎腺癌ACHN細胞增殖，并明顯下調腎腺癌細胞c-Fos表達量，但未見明顯的剪切后的Caspase-3。由此可知，它通過下調c-Fos的表達來抑制ACHN細胞的增殖，并且未誘導其凋亡。

12 膀胱癌

顏克強［43］將不同質量濃度 （0、1、5、10、25、50、75和100μg/mL）下的小檗堿處理24、48和72 h后發現，它們均能抑制人膀胱癌BIU-87及T24細胞的增殖，并呈劑量-時間依賴性。同時發現，它可通過抑制原癌基因H-Ras和c-fos mRNA及蛋白表達，誘導G1細胞周期阻滯和Caspase-3及Caspase-9通路凋亡，從而使BIU-87和T24細胞增殖受到抑制。另外，小檗堿還能通過抑制膀胱癌細胞中乙酰肝素酶表達，抑制T24細胞遷移和侵襲，從而減少腫瘤細胞的轉移與復發。

13 前列腺癌

研究表明，小檗堿可抑制人前列腺癌PC3細胞增殖，使細胞周期停滯于G2/M期［44］，吖啶橙染色呈黃染，PSA及Bc1-xL蛋白表達明顯下調。由此可知，它可誘導PC3細胞凋亡，其作用機制可能與 Bc1家族信號通路有關［45］。Choi等［46］報道，濃度低于50μmo1/L下的小檗堿在作用48 h內，能以劑量-時間依賴性的方式抑制前列腺癌細胞，而對人正常前列腺上皮PWR-1E細胞沒有抑制作用。他們在比較p53表達的LNCaP細胞和p53缺失的PC-3細胞后發現，前者對小檗堿更敏感，在LNCaP細胞中G0/G1時相的阻滯程度、細胞凋亡程度及其凋亡蛋白bax和Caspase-3表達水平明顯高于在PC-3細胞中，而經p53 siRNA處理的LNCaP細胞則明顯抑制了小檗堿誘導的死亡和凋亡相關蛋白表達。體內移植瘤實驗結果表明，小檗堿能隨細胞凋亡和凋亡相關蛋白表達增加而使腫瘤質量和體積減小，抑制效果也在LNCaP細胞移植鼠中更明顯，表明它抑制前列腺癌細胞可能依賴于p53。Li等［47］發現，小檗堿還可通過抑制AR信號通路發揮抗前列腺癌作用。

14 淋巴瘤

Letasiova等［48］報道，小檗堿對人淋巴瘤U937細胞有細胞毒效應，其IC100小于100μg/mL，IC50小于4μg/mL。Goto等［49］發現，它還能誘導U937細胞凋亡，并通過抑制NF-kappaB信號通路而發揮抗原發性滲出性淋巴瘤（Primary effusion 1ymphoma，PEL）作用。

15 黑色素瘤

Letasiova等［48］發現，小檗堿在體外能抑制小鼠黑色素瘤細胞B16增殖，抑制效應強于U937細胞，IC100小于1 μg/m L，IC50小于4μg/m L。同時，它對B16細胞周期沒有影響，但可導致B16細胞質膜破壞而發生細胞溶解或壞死現象。Singh等［50］報道，小檗堿可通過下調環氧合酶-2（cyc1ooxygenase-2）、前列腺素E2（prostag1andin E2）及其受體的表達來抑制人黑色素瘤A375和Hs294細胞的遷移。

16 討論

由于傳統抗腫瘤西藥的不良反應比較大，因此從天然植物中篩選低毒、有效的相關藥物已成為當前癌癥研究的熱點，而來源于植物的小檗堿具有價格低廉、安全性高、效果顯著等特點。多項研究發現，它可抑制卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、結直腸癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌等多種腫瘤細胞的生長和繁殖，其作用機制主要與干擾細胞周期、誘導細胞凋亡、影響COX-2表達活性和NF-κB信號通路、抑制PGE2生成和IL-8表達、降低端粒酶活性、下調bc1-2、上調bax表達等方面有關。盡管目前對小檗堿抗腫瘤作用的確切機制及具體通路尚未完全闡明，但它在抗腫瘤活性方面具有非常廣闊的前景。

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2014-08-23

湖北省教育廳科學技術研究計劃優秀中青年人才項目 （Q20092504）

王海燕 （1971—），女，博士，副教授，從事植物抗癌有效成分作用機理研究。Te1：（0710）3592609，E-mai1：whya1ice126 @126.com

*通信作者：鄭玉蘭（1970—），女，副主任醫師，從事肺癌的診斷與治療。Te1：13995765768，E-mai1：xficuzy1@sina.com