抗血小板藥物臨床個體化給藥中存在的問題及其研究進展

孔令提，劉 冬，宋春麗，邢 蓉#（.蚌埠醫學院第一附屬醫院藥劑科，安徽蚌埠 33004；.重慶市南川區人民醫院藥劑科，重慶 408400）

抗血小板藥物臨床個體化給藥中存在的問題及其研究進展

孔令提1＊，劉 冬2，宋春麗1，邢 蓉1#（1.蚌埠醫學院第一附屬醫院藥劑科，安徽蚌埠 233004；2.重慶市南川區人民醫院藥劑科，重慶 408400）

目的：了解抗血小板藥物臨床個體化給藥中存在的問題及其研究進展。方法：查閱近年來國內外相關文獻，從藥物相互作用、基因多態性和血小板功能監測方面對抗血小板藥物在臨床個體化給藥中存在的問題進行歸納和總結。結果：藥物相互作用和基因多態性均導致抗血小板藥物療效差異，且血小板功能監測對臨床的獲益尚不能證實。結論：掌握影響抗血小板藥物療效的因素，有助于抗血小板藥物的個體化給藥，以最大程度地減少抗血小板效應不足導致的血栓性事件或抗血小板效應過度導致的出血性事件。

抗血小板藥物；個體化給藥；相互作用；基因多態性；血小板功能監測

＊主管藥師，博士。研究方向：臨床藥學。電話：0552-3086236。E-mail：konglingti@163.com

#通信作者：主任藥師，教授，碩士生導師，碩士。研究方向：臨床藥學和藥動學。電話：0552-3086235。E-mail：byyfyxing@163.com

動脈粥樣硬化斑塊破裂是激活血小板形成血栓，導致心絞痛、心肌梗死、死亡等心血管事件的始動因素[1]。血小板在斑塊破裂后血栓形成過程起著關鍵作用，抗血小板藥物已是冠心病治療中有充分循證證據的二級預防用藥[2]。目前，抗血小板藥物主要包括血栓素A2抑制劑（阿司匹林）、二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗藥（氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛）、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥（依替巴肽、阿昔單抗、替羅非班、拉米非班等），其中，常用的是阿司匹林和氯吡格雷[3]。

臨床發現，約4%～30%的患者在服用阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板藥物后未能從中獲益，易發生復發心肌梗死、支架內血栓和死亡等缺血事件，此現象稱為阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗。此外，還有部分患者由于藥物效應過強導致出血性事件增加。M ichos ED等[4]的研究表明，臨床因素、遺傳因素、藥物相互作用是引起上述現象產生的主要原因。本文擬從抗血小板藥物在臨床個體化給藥過程中藥物相互作用、基因多態性和血小板功能監測方面存在的問題作一綜述。

1 藥物相互作用

臨床上，與抗血小板藥物存在相互作用的常見藥物為質子泵抑制劑（Proton pump inhibitor，PPI）和他汀類藥物[5-6]。此外，抗血小板藥物與鈣拮抗藥、華法林及非甾體類抗炎藥等也存在一定的相互作用。

1.1 PPI類藥物

抗血小板藥物是一柄“雙刃劍”，如阿司匹林既可通過抑制環氧化酶達到抑制血小板活化和血栓形成的目的，又會損傷消化道黏膜，從而導致潰瘍形成和出血；其他抗血小板藥物，如氯吡格雷會加重消化道損傷，二者聯用時損傷加重。因此，根據2012更新版《抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識》，可對易發生消化道損傷的高危人群預防性使用PPI類藥物[7]。

氯吡格雷是前體藥物，其口服后經肝藥酶[細胞色素P450酶（CYP）2C19、CYP3A4]代謝為活性代謝產物后，才能與血小板膜P2Y12受體結合，起到抑制血小板活性的作用[8]。某些PPI類藥物也經CYP2C19代謝，二者聯用時可能抑制CYP2C19活性，使氯吡格雷活性代謝產物的血漿濃度減低，導致其血小板抑制效果降低[9]。

關于PPI與氯吡格雷聯用是否存在相互作用仍存在爭議，美國食品與藥物管理局（FDA）、歐盟相繼警示氯吡格雷不能與奧美拉唑及埃索美拉唑聯合應用，但不包括其他PPI類藥物。Juurlink DN等[10]通過一項大規模病例對照研究發現，氯吡格雷聯用奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等PPI較單用氯吡格雷會顯著增加心臟病的復發率，增加患者再梗危險，但泮托拉唑無此副作用。對此也有不一致的臨床證據，如Hsiao FY等[11]在一項回顧性隊列研究中發現，接受聯用PPI的組別與單用氯吡格雷組的再次入院率和主要不良心血管事件的發生率無顯著性差異。進一步研究提示，奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑和蘭索拉唑等不同PPI之間也無顯著性差別，表明PPI和氯吡格雷聯用是安全的。

1.2 他汀類藥物

他汀類藥物可以調節血脂、改善內皮功能、影響血小板功能、抑制炎癥、抑制血管平滑肌細胞增殖等，可以大幅度降低心血管事件的發生，并顯著改善急性冠狀動脈綜合征的預后[12]，臨床上常與氯吡格雷聯合應用。

普伐他汀為水溶性他汀類藥物，主要通過非依賴CYP酶系的途徑進行代謝；除普伐他汀外的他汀類藥物均是肝臟酶CYP酶系的底物，如阿托伐他汀、辛伐他汀等，主要通過CYP3A4代謝[6]。因此，從藥動學理論上來說，經CYP酶系代謝的他汀類藥物與氯吡格雷在藥動學方面存在潛在的競爭關系，可能會影響氯吡格雷在體內轉化為活性代謝產物的過程[13]。

關于他汀類藥物與氯吡格雷相互作用的臨床證據尚不一致，Saw J等[14]通過一項納入15 603名患者的CHARISMA試驗，發現同時服用經CYP3A4代謝的他汀（阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀）或不經CYP3A4代謝的他汀（普伐他汀、氟伐地汀），相對于單用氯吡格雷組，包括心肌梗死、卒中或心血管源性死亡的主要終點事件的發生率均無顯著性差異。Heintjes EM等[15]通過一項大型回顧性觀察性研究發現，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀4種他汀發生心血管疾病的風險分別為0.75%、1.03%、1.15%和1.72%，將辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀3種他汀類型分為一組，瑞舒伐他汀組風險發生率降低了28%，表明與氯吡格雷聯合應用時，選擇瑞舒伐他汀是較好的選擇。

2 基因多態性

近年來人類基因組的研究顯示，基因多態性是導致患者對藥物反應多樣性的重要原因。與氯吡格雷代謝相關的酶CYP3A 4/5、CYP2C19、CYP1A 2和CYP2B6等，其活性在人群散布中呈明顯的遺傳多態性，其多態性直接影響患者對氯吡格雷的吸收和代謝，并與患者的臨床預后密切相關[16]。目前，對氯吡格雷的基因多態性研究多集中在CYP2C19基因型，已知氯吡格雷的4種代謝表型為：（1）超快代謝型，攜帶CYP2C19等位基因*17的雜合子*1/*17或純合子*17/*17；（2）快速代謝型，攜帶CYP2C19等位基因*1的純合子，可表現為CYP2C19*1/*1；（3）中間代謝型，攜帶1個CYP2C19功能缺失等位基因和1個野生型基因的雜合子，可表現為CYP2C19*1/* 2或*1/*3；（4）慢代謝型，攜帶2個突變的功能缺失型等位基因，可表現為突變純合子CYP2C19*2/*2或*3/*3，也可能表現為突變雜合子CYP2C19*2/*3[17]。

Xie HG[18]的研究顯示，漢族人群中為氯吡格雷慢代謝型者約為14%。謝婧等[19]的分析顯示，常規劑量（75mg/d）應用氯吡格雷時，超快代謝基因型者比非攜帶者發生心血管血栓性事件的相對風險率降低了18%，出血性事件增加了20%，而慢代謝型者則存在高血栓風險。我國已有較多的醫院開展了針對氯吡格雷的基因多態性監測，針對基因類型采用不同的抗血小板治療方案，極大程度上減少了不良心血管事件和出血事件的發生[20-21]。目前，尚缺乏足夠的臨床試驗來幫助確定該人群的適合劑量及給藥方案，我國抗血小板治療專家達成共識，暫未對CYP2C19基因型檢測進行常規推薦[22]。

3 血小板功能監測

目前，心血管疾病治療中常用的幾類藥物均有相應的指標可對藥物的療效做出相應評價。如，抗高血壓藥物的血壓監測，他汀類藥物的血脂監測，抗心律失常藥物的心律、心率監測，抗凝藥物的凝血功能監測等，這些監測可對藥物的療效做出準確評價，以便及時調整治療方案，有效地防止治療過度和治療不足。作為治療風險最大、治療窗最窄的抗血小板藥物的治療方案多基于臨床試驗，沒有公認的常規監測手段以針對患者進行用藥方案的及時調整[23]。

目前，常用的血小板功能監測方法有光學比濁法、VerifyNow儀分析法、血栓彈力圖和血管擴張刺激磷蛋白磷酸化法等[24-25]，上述方法分別存在操作耗時長、價格昂貴、體內環境差異大和難以實現大樣本量監測等缺點。通過上述監測方法均可以證實抗血小板藥物反應多樣性的存在，且多種方法診斷的抗血小板藥物低反應，如阿司匹林、氯吡格雷等，與動脈粥樣硬化性疾病的血栓性不良反應相關，但通過血小板功能監測調整治療方案的臨床獲益尚不能有效證實。

Siller-Matula JM等[26]進行的前瞻性MADONNA研究，將798例經皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）患者分為血小板功能監測組和未監測組，對于監測組中有高血小板反應性患者，增加氯吡格雷劑量或換用普拉格雷直至血小板功能達標。1個月隨訪發現，監測組的支架內血栓發生率明顯低于未監測組（0.2%vs.1.9%），多變量Cox回歸分析顯示，未監測組發生支架內血栓的風險是監測組的7.9倍，且兩組在心臟性死亡和大出血的發生率無顯著差異。研究表明，該個體化抗血小板治療在不增加出血風險的基礎上改善了療效，但該試驗非隨機、非盲法，存在一定的局限性。MontalescotG等[27]進行了一項ARCTIC研究，將2 440例PCI患者隨機分為兩組，一組接受血小板功能監測，并在此基礎上調整藥物劑量，另一組未進行血小板功能監測，僅給予傳統劑量。結果顯示，1年內監測組和未監測組出現終點事件的發生率分別為8.6%和7.9%，兩組支架內血栓和緊急血運重建的發生率分別為4.4%和4.5%，兩組中心肌梗死、卒中等缺血終點事件發生率無明顯差異，表明根據血小板功能監測調整治療的策略并不能改善患者的臨床結局。

4 結語

目前，為應對阿司匹林和氯吡格雷存在的個體化療效差異，已有多種新藥上市或正處于研發階段，如普拉格雷、替格瑞洛。普拉格雷主要經由酯酶代謝，而替格瑞洛為活性藥物，吸收后無須代謝可直接發揮P2Y12受體抑制作用，且兩者與氯吡格雷相比均具有更強的抗血小板作用，最大程度地避免了藥物相互作用和基因多態性對抗血小板效應的影響[28]。

關于血小板功能監測尚無公認的金標準，根據血小板功能監測調整治療方案的臨床試驗尚不能明確證實有顯著的臨床獲益，導致血小板功能監測受到質疑，相關指南并未常規推薦進行血小板功能監測[22，29]。因此，與臨床療效相關度良好的新型血小板功能監測方法尚待進一步開發研究。

綜上所述，個體化給藥是未來臨床用藥的發展方向，理想狀態下的抗血小板藥物個體化給藥方案設計，應該首先根據基因多態性監測結果選擇合適的藥物及對初始劑量進行設計，然后結合患者臨床合并用藥情況，從藥物相互作用等方面考慮再次進行方案調整，最后在長期抗血小板治療中，采用合理的血小板功能監測方法對其進行評價，才能最大程度地減少抗血小板效應不足導致的血栓性事件或抗血小板效應過度導致的出血性事件。

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（編輯：陶婷婷）

R969.3

A

1001-0408（2015）20-2878-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2015.20.48

2014-09-04

2014-12-11）