非典型性趨化因子受體在腫瘤發展與轉移中的作用*

羅 建， 李東寧， 孔 露， 李 驄△， 梁 品

(1大連市甘井子區人民醫院外科，遼寧 大連 116033； 2大連醫科大學病理生理教研室，遼寧 大連 116044； 3大連醫科大學附屬第一醫院胃腸外科，遼寧 大連 116011)

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非典型性趨化因子受體在腫瘤發展與轉移中的作用*

羅 建1， 李東寧2， 孔 露2， 李 驄2△， 梁 品3△

(1大連市甘井子區人民醫院外科，遼寧 大連 116033；2大連醫科大學病理生理教研室，遼寧 大連 116044；3大連醫科大學附屬第一醫院胃腸外科，遼寧 大連 116011)

趨化因子(chemokines)是一類單鏈小分子的蛋白質超家族，可特異性地募集和激活白細胞,參與免疫、造血、器官發育、炎癥、艾滋病、腫瘤等發生發展過程。趨化因子受體是7次跨膜G蛋白偶聯受體家族成員，可識別和結合特定的趨化因子。趨化因子及其受體所構成的生物學軸參與了腫瘤的發生及轉移的多種過程。非典型性趨化因子受體(atypical chemokine receptors，ACKRs)作為趨化因子受體家族的一員，其作用已經越來越多地引起了人們的關注[1]。ACKRs不偶聯經典的G蛋白信號通路，而是有效地內化同源趨化因子配基并使其降解。目前這個蛋白質家族引起廣泛關注的至少有3個成員：DARC(Duffy antigen receptor for chemokines，又稱ACKR1)、D6(又稱ACKR2)和CCX-CKR(ChemoCentryx chemokine receptor，又稱ACKR4)。這些成員與多種腫瘤的發生及轉移都有著密切的聯系。本文對近年來有關ACKR 在腫瘤發展與轉移中的作用機制的相關研究進行簡要綜述。

1 趨化因子及其受體與腫瘤的轉移

趨化因子是一類單鏈小分子的蛋白質超家族，可特異性地募集和激活白細胞, 參與免疫、造血、器官發育、炎癥、艾滋病、腫瘤等發生發展過程。趨化因子依其分子結構中氨基端半胱氨酸殘基的排列順序至少可分為C、CC、CXC和CX3C 4個家族，其命名方式采用分子結構特征(C、CC、CXC、CX3C)+配基(ligand，L)+序號(1，2，3…)的方法[2]。趨化因子受體是7次跨膜G蛋白偶聯受體家族成員，可識別和結合特定的趨化因子。根據這些受體配基中最初2個半胱氨酸殘基位次的不同，趨化因子受體被命名為XCR、CCR、CXCR和CX3CR共4類。原發腫瘤的生長、侵襲和遠處轉移是一個多因素參與、多步驟協同的過程。作為包括腫瘤細胞在內的多種細胞在體內遷移的重要介導者，趨化因子及其受體可能參與上述過程中的每一個環節。大量研究證實，趨化因子及其功能性受體所構成的生物學軸參與腫瘤的發展及轉移的多個環節[3]。

目前，已經證實CXCL12和CXCR4構成的生物學軸在多種實體瘤的生長、轉移中發揮重要作用[4]。國外有研究發現在小鼠的惡性外周神經鞘瘤模型中CXCR4呈高表達[5]，打斷這一生物學軸可抑制血管生成和腫瘤擴散，增加腫瘤細胞對化療、放療的敏感性[6]。而在小鼠乳腺癌模型中，用攜帶CXCR4拮抗劑的溶瘤病毒治療可抑制血管生成和腫瘤轉移[7]。而部分CXCR4陽性乳腺癌患者則易發生肝、肺、腦轉移，預后差[8]。除此之外，其它一些趨化因子同樣也與腫瘤的轉移密切相關[9]，如CCL2、CCL18激活后，可誘導血管生成，促進腫瘤生長，增加循環腫瘤細胞，易化腫瘤轉移[10]，在卵巢癌中CCL28的表達上調就促進了血管的生成，增加了腫瘤的轉移[11]。然而，趨化因子對腫瘤發展轉移的影響又是多方面的。一些趨化因子及其受體可以促進血管生成，刺激腫瘤細胞的增殖和轉移，而另一些趨化因子則可能具有抑制腫瘤轉移的作用。最近就有研究表明，CXCL14可抑制乳腺癌細胞的生長及轉移，起到抗腫瘤的保護性作用，其機理可能與抑制瘤內血管生成有關[12]。

總而言之，趨化因子及其受體在機體內可能受多種因素的調控，對腫瘤的發生及轉移起著不同的調控作用。ACKRs作為趨化因子受體家族的一員，其作用已經越來越多地引起了人們的關注。非典型性趨化因子受體也被稱作趨化因子結合蛋白或者誘餌受體、沉默受體、清除槽、清道夫或內化受體等，它們在體內趨化因子網絡平衡的調控中發揮著至關重要的作用[13]。與大多數“典型”趨化因子受體通過G蛋白和下游效應物傳導信號分子不同，ACKRs不偶聯經典的G蛋白信號通路，而是有效地內化同源趨化因子配基并使其降解。此外，ACKRs也可能通過G蛋白非依賴性、β-視紫紅質抑制蛋白依賴性信號轉導途徑發揮一定的生物作用[14]。迄今為止，這個蛋白質家族引起廣泛關注的至少有3個成員：DARC、D6和CCX-CKR。這些成員與多種腫瘤的發生及轉移都有著密切的聯系。

2 Duffy抗原/趨化因子受體

2.1 Duffy抗原/趨化因子受體的結構及表達 Duffy血型抗原是在1950年首次檢測到的一種糖蛋白，存在于紅細胞膜上。1991年研究發現紅細胞上還存在一種能夠清除循環中IL-8的槽，當時認為是分布在紅細胞上的一種多配體的受體，被稱為紅細胞趨化因子受體(erythrocyte chemokine receptor，ECKR)，后來發現ECKR和Duffy抗原是同一分子，因此將其重新命名為Duffy抗原/趨化因子受體(DARC)。Duffy抗原定位于1號染色體，是CC類和CXC類炎性趨化因子的通用受體。DARC是由不同亞單位組成的糖蛋白，屬于不與G蛋白偶聯的7次跨膜型受體家族，因缺乏為其它趨化因子受體所共有的位于第2胞內區的DRY(Asp-Arg-Tyr)基序，所以不能轉導胞內信號。DARC的N端多肽鏈與第3個胞外環共同構成一個特殊的趨化因子結合袋，可以與那些促進血管生成的炎性趨化因子結合，并且結合后不向細胞內轉導信號，也不引起細胞膜Ca2+流動，而是將其內化，因而被稱為趨化因子誘餌受體或清除槽。對DARC具有高度親和力的趨化因子包括CXC族趨化因子CXCLl、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL7、CXCL8(IL-8)、CC族趨化因子CCL2、CCL5、CCL7、CCL11、CCL13、CCL14和CCL17等。

DARC在紅細胞上的表達主要分布于除非洲以外的其它洲人群中，其表達與紅細胞的成熟程度有關，網織紅細胞DARC的表達高于成熟紅細胞。無論達菲陽性或者陰性個體，DARC在神經、心、骨髓、肌肉、十二指腸、胰、腎臟、肺毛細血管后靜脈和脾竇間隙的內皮細胞及腎集合管上皮細胞上都有表達，但DARC只表達于靜脈系統，在動脈系統中無任何表達[15]，顯示出DARC在不同組織間的選擇性分布。

2.2 DARC與腫瘤的轉移 新生血管形成失控是腫瘤發生轉移的重要因素，而血管形成因子對新生血管的生成起著決定性作用。研究證明DARC與腫瘤血管新生密切相關。趨化因子可以通過促進或抑制血管生成來調節腫瘤的發展及轉移。其中最主要的作用就是它可以抑制腫瘤內相關血管生成和限制腫瘤的轉移。DARC可通過可“誘騙”作用干擾血管新生。有報道將DARC陰性非小細胞肺癌A549細胞轉染DARC后，上清液中的趨化因子CXCL8和CXCL5均較對照組顯著降低。腫瘤組織學觀察還發現瘤體壞死增多，腫瘤組織的細胞結構減少，腫瘤血管形成減少并檢測到腫瘤轉移潛能下降。相反，相對于野生型小鼠，DARC敲除的小鼠有更多的血管結構形成，兩者差異有統計學意義。究其原因，DARC轉染后抑制腫瘤的成瘤和轉移可能通過以下機制實現：首先DARC的過表達使腫瘤細胞周圍環境中成血管性趨化因子的濃度降低；其次，抑制腫瘤組織內部新血管生成；另外，已經證實基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)可通過釋放血管內皮生長因子參與血管生成。DARC則可能使MMP-9的表達下調。Shen 等[16]觀察到DARC基因剔除小鼠的誘發性前列腺癌生長迅速，其瘤體可達野生鼠的 4 倍之多。Horton 等[17]還發現DARC可抑制小鼠黑色素瘤的生長和血管生成，國內學者也已經證實DARC 與乳腺癌的發生及轉移有關[18]。以往曾提出由于血紅細胞缺乏DARC的表達可導致部分人群更易發生前列腺癌[19]，但最近有報道指出DARC表達陰性與前列腺癌的發生并無明確的關系[20]。因此，DARC表達與前列腺癌發生具體關系還有待于進一步研究。

總之，DARC表達可以調控瘤內血管生成、淋巴結轉移及遠處轉移。DARC過表達的細胞株，還可以通過清除體內促進血管生成的某些趨化因子，抑制腫瘤內血管生成、腫瘤的成瘤和轉移。因此，通過調控DARC很有可能成為控制腫瘤生長、轉移的新途徑。

3 D6 (ACKR2)

3.1 D6的結構及表達 趨化因子誘騙受體D6是一種炎性CC趨化因子的結合蛋白，亦稱為CC族趨化因子結合蛋白2 (CCBP2)、CMKBR9、CCR9或 CCR10。其 mRNA 共 2 966 bp，編碼產物為含 384個氨基酸殘基的跨膜蛋白。D6分子具有典型的趨化因子受體結構即7次跨膜結構，內有7個跨膜域和4個高度保守的半胱氨酸序列。與信號性趨化因子受體相比，D6分子在結構上有一些改變：在第2次跨膜區，天冬酰胺替代了天冬氨酸[21-22]，這個氨基酸位點的突變，雖然不影響D6與配體的結合，但卻影響了鈣離子的流動。此外，在第2個細胞內環區，DKYLEIV基序替代了DRYLAIV。靜息狀態下，D6主要貯存在細胞內的內含體小囊泡中，細胞表面D6 相對較少，當配基與D6受體結合后，受體內化，形成包含體與溶酶體結合，在溶酶體的酸性環境下，配基與受體分離，配基降解，受體再循環到細胞膜。胞漿中游離的D6分子不斷地循環到細胞膜，以維持胞膜上受體的數目。通常情況下，趨化因子受體隨著內化和降解作用的進行，其受體數量將下調，但細胞表面的D6卻隨著細胞外趨化因子的增加而并不下降。

D6分子高表達于肺、小腸和皮膚淋巴管的內皮細胞、胎盤及一些血管瘤細胞，但不表達于血管內皮細胞以及白細胞。淋巴管內皮細胞是D6主要的表達細胞，其作用是可以維持淋巴管表面的炎性CC型趨化因子水平，使炎性白細胞與淋巴管表面相互作用降到最低。但也有觀點認為白細胞上也存在D6的表達，其清除趨化因子功能可能更為有效，而淋巴管內皮細胞表達的D6可能只是在限制炎性白細胞進入淋巴管中起到補充作用。D6分子有著廣泛的配基結合譜，目前已發現D6的配體多達12種(CCL2～5，7～8，11，13～14，17，22和CCL3L1)。研究表明D6與配基結合后不能引起細胞內鈣離子流動，提示D6不能傳遞信號。其主要作用為：中和趨化因子、呈遞趨化因子、輔助組織來源的趨化因子由基底向腔面的轉運等。

3.2 D6與腫瘤的轉移 D6與腫瘤的發生轉移也有著密切的關系，在多種腫瘤中都扮演著重要角色，對皮膚腫瘤耐受的小鼠種系在D6基因缺陷后變得對腫瘤易患，而對腫瘤易患的小鼠種系在轉入D6基因后腫瘤形成率明顯降低，因此猜測D6對皮膚新生腫瘤的易患性和腫瘤的進展發揮作用。但也有研究得出了不同的結果：誘導小鼠肝癌模型后，D6缺陷小鼠雖然肝巨噬細胞的浸潤明顯增加，但是腫瘤的形成和發展與野生型小鼠相同，提示D6 在對肝腫瘤形成和發展過程中的功能仍不明確，其參與腫瘤發生的具體機制需進一步研究。最近有人證實人類結腸癌可表達D6，而D6缺失的小鼠易患大腸炎癥相關性癌癥[23]。國內學者針對D6與腫瘤轉移的關系也有了新的發現：研究結果顯示多種人乳腺癌細胞系如 MCF-7、MDA-MB-231等可表達D6，其表達水平與轉移特性相關，過表達D6可顯著抑制人乳腺癌裸鼠移植瘤的生長和肺轉移[24]。最近還有報道提出聯合應用D6與DARC 可以有效抑制乳腺癌細胞的侵襲[25]。

未來隨著對D6基因及其功能的繼續深入和廣泛的研究，將會了解更多、更明確的有關D6與腫瘤發生、轉移的關系，從而為腫瘤早期診斷和藥物治療以及減少腫瘤的轉移提供理論基礎。

4 ChemoCentryx 趨化因子受體(ACKR4)

4.1 ChemoCentryx趨化因子受體的結構與表達 ChemoCentryx 趨化因子受體(CCX-CKR)是繼 DARC 和 D6 之后發現的第3個誘餌受體，又稱為 CCRL1或CCR11。在人類，CCX-CKR基因有2 個拷貝，一個位于3q22中，另一個位于6 號染色體。兩者編碼的蛋白質僅有 1 個氨基酸殘基差異，該差異是由核苷酸152號位堿基的改變引起的。與典型的G 蛋白偶聯受體相比，CCXCKR 第6個跨膜區域缺失 1 個天冬氨酸殘基，第7個跨膜區域保守精氨酸殘基發生缺失，同時第3個跨膜區域細胞質環和天冬氨酸殘基也發生了缺失。但是，CCX-CKR也具有典型的趨化因子受體亞家族的某些序列。Comerford等[26]發現CCX-CKR第2個胞內環上標準模體DRYLAIN在人類變成了DRYVAVYKV，在小鼠則變成了DRYWAVTKA，這可能是造成CCXCKR 缺乏經典的胞內信號轉導途徑的主要原因。

CCX-CKR在人類造血細胞和器官均有表達，包括樹突狀細胞、T細胞、脾、淋巴結等，同時一些非造血器官也有表達。CCX-CKR還大量表達于成人心臟組織，在肺、胰腺、脾、卵巢、小腸和胎兒組織中也有一定的表達。CCX-CKR的配基包括3個高親和力組成性配基，分別為CCL19(ELC)、CCL21和CCL25(TECK)；2個低親和力配基分別為CXCLl3(BCA-1，BLC)和vMIP-1I。研究發現CCX-CKR雖然不能激活經典信號轉導途徑和凋節細胞遷移，但CCX-CKR可通過翻譯后調控來凋節趨化因子的量和功能。通過對CCX-CKR的生物化學分析發現，CCX-CKR在調節CCL19的連續內化和降解方面有著強大的作用。并且過表達CCX-CKR的細胞可以清除大量胞外CCL19。這種內化方式可能有助于易化CCX-CKR誘導的CCL19攝入，提示其在調控趨化因子方面可能具有獨特而重要的作用。

4.2 CCX-CKR與腫瘤的轉移 趨化因子及其受體廣泛參與了腫瘤的生長及轉移[27]。除CXCR4/CXCL12生物學軸在腫瘤轉移中的作用已經廣為人知[28]以外，CCR7/CCL19 (CCL21)、CCR9/CCL25及 CXCR5/CXCL13也能促進多種腫瘤的生長和轉移。CCR7/CCL19(CCL21)能促進乳腺癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、胃腸、頭頸及血液等系統腫瘤的發生發展[29-30]。而CCR9/CCL25生物學軸的作用也已經在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌及皮膚黑色素瘤中得到了證實[31-32]。 CXCR5/CXCL13則同樣被發現參與了多種腫瘤的發生及轉移過程[33-34]。其在慢性淋巴細胞性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、原發性眼內淋巴瘤、轉移性神經母細胞瘤及乳腺癌中均有較高的表達。CCX-CKR作為趨化因子清除劑能夠結合并清除上述CCL19、CCL21、CCL25及CXCL13等趨化因子。因此可以猜測CCXCKR與人類多種腫瘤的發生及轉移密切相關。國內學者也首次證實在 mRNA和蛋白質水平上多種人乳腺癌細胞系可表達 CCX-CKR，但在具有高轉移特性的乳腺癌細胞系中CCX-CKR的表達卻降低。在乳腺癌患者中 CCX-CKR 高表達者腋窩淋巴結轉移少，患者存活期較長[35]。同時，還特別注意到DARC、D6和CCX-CKR三重陽性與腋窩淋巴結轉移及臨床分期呈明顯負相關，說明在乳腺癌中這些趨化因子結合蛋白具有協同作用，其協同表達可使患者的預后得到明顯改善[36]。

總之，CCX-CKR 如同 DARC、D6 一樣在多種腫瘤的發生與轉移中發揮著重要的調控作用。盡管在不同種類的腫瘤發展過程中，其確切機制仍未完全澄清，但隨著研究的不斷深入，有關CCXCKR與腫瘤的發生及轉移的具體關系必將會逐步闡明。

5 結語

DARC、D6和CCX-CKR作為一種廣泛存在的特殊類型的趨化因子受體，通過清除組織中的趨化因子，參與了多種腫瘤的發生、發展、血管新生及遠處轉移等，發揮著不同的調節作用。由于它們各自的配體不同，在腫瘤中的作用也就不盡相同，在調節腫瘤的發生及轉移過程中可獨立或協同發揮其作用。隨著對ACKRs及其功能的繼續深入和廣泛的研究，必將會了解其更多、更明確的功能，從而有助于臨床疾病的檢測指標和藥物治療靶點的選擇以及疾病發病機制的研究。目前對于ACKRs在腫瘤發生及轉移方面的作用到底是正性調節還是負性抑制仍存在爭論，它們在各種腫瘤中發揮作用的具體機制尚未完全清楚。這些問題仍都需要不斷地解決，以期探索出更多腫瘤治療的新途徑。

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Roles of atypical chemokine receptors in progression and metastasis of tumor

LUO Jian1, LI Dong-ning2, KONG Lu2, LI Cong2, LIANG Pin3

(1DepartmentofSurgery,People'sHospitalofGanjingziDistrict,Dalian116033,China；2DepartmentofPathophysiology,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China;3DepartmentofGastrointestinalSurgery,TheFirstAffiliatedHospital,DalianMedicalUniversity,Dalian116011,China.E-mail:goodluck_licong@163.com;paper1226@163.com)

Chemokines and their receptors have been implicated mostly in tumor progression and metastasis. Atypical chemokine receptors (ACKRs) comprise a group of 7-transmembrane domain proteins structurally similar to G protein-coupled receptors. However, ACKRs do not induce classical signaling via the typical G protein-mediated pathways. ACKRs efficiently internalize the cognate chemokine ligands and act as scavengers instead. ACJRs are composed of at least 3 members of chemokine receptors: Duffy antigen receptor for chemokines (DARC, also known as ACKR1), D6 (also known as ACKR2) and ChemoCentryx chemokine receptor (CCX-CKR, also known as ACKR4). These receptors bind to and/or internalize their chemoattractant ligands without activating signal transduction cascades leading to cell migration. In this review, we summarize the recent progress regarding the roles of ACKRs in the progression and metastasis of tumor.

非典型性趨化因子受體; 腫瘤； 轉移

Atypical chemokine receptors; Tumor; Metastasis

1000- 4718(2015)04- 0764- 05

2014- 11- 24

2015- 01- 22

大連市科技局社會發展(No. 2010E15SF180)； 遼寧省教育廳科技計劃(No. L2013340)

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2015.04.034

△通訊作者 李 驄 Tel: 0411-86110293； E-mail:goodluck_licong@163.com； 梁 品 Tel: 0411-83635963； E-mail: paper1226@163.com