銀杏葉提取物治療缺血性腦血管病的作用機(jī)理

逯 波，王雅濱，劉 磊

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，北京 100700;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院藥劑科，北京 101149;3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院藥事部，北京 100020)

銀杏葉提取物治療缺血性腦血管病的作用機(jī)理

逯 波1，王雅濱2，劉 磊3△

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，北京 100700;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院藥劑科，北京 101149;3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院藥事部，北京 100020)

銀杏葉提取物;缺血性腦血管;作用機(jī)理

銀杏葉入藥在我國有著悠久的歷史，其提取物是利用現(xiàn)代工藝和方法從銀杏葉中提取，以銀杏黃酮甙及銀杏內(nèi)酯、白果內(nèi)酯等為主要成分的具有治療作用的藥物。銀杏葉提取物臨床應(yīng)用范圍頗為廣泛，涉及神經(jīng)、精神、循環(huán)、代謝、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)的數(shù)十種疾病，尤其是在治療缺血性腦血管疾病的治療上取得了較好的臨床療效。現(xiàn)就銀杏葉提取物在治療缺血性腦血管病方面的應(yīng)用和作用機(jī)理作一回顧，以期對該藥物的臨床應(yīng)用提供參考。

1 對缺血性腦血管病的治療

從供血系統(tǒng)上看，缺血性腦血管病大體可以分為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)和椎-基底動脈系統(tǒng)兩大類。鑒于兩大系統(tǒng)的診斷和臨床療效判定有所不同，故臨床觀察中常將兩者分別處理。

1.1 頸內(nèi)動脈系統(tǒng)缺血

Zeng等［1］檢索了Cochrane和國內(nèi)相關(guān)的中風(fēng)臨床研究注冊數(shù)據(jù)庫(2004年 10月以前)、MEDLINE(1966至2004年8月)、EMBASE(1980至2004年6月)、AMED(1985至2002年5月)及中國生物醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(光盤，1979至2004年8月)，收集2004年8月前發(fā)表的關(guān)于銀杏葉提取物治療腦梗死的隨機(jī)或半隨機(jī)對照試驗(yàn)，評價(jià)銀杏葉提取物治療腦梗死的療效及安全性。共納入10篇已發(fā)表文獻(xiàn)，包括792例腦梗死患者，結(jié)果顯示銀杏葉提取物臨床療效明顯優(yōu)于對照組。侯敬天等［2］通過對中國學(xué)術(shù)期刊、萬方、維普等多個數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)檢索及中華神經(jīng)科雜志、臨床神經(jīng)病學(xué)雜志、中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志等多個專業(yè)期刊雜志的手工檢索，收集國內(nèi)1978至2011年關(guān)于金納多治療腦梗死的隨機(jī)或半隨機(jī)對照試驗(yàn)，評價(jià)金納多(Ginkgo)治療腦梗死的療效及安全性。共納入50篇已發(fā)表文獻(xiàn)，包括4662例腦梗死患者，采用Cochrance系統(tǒng)評價(jià)方法，以RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，金納多組病情惡化率低于對照組(P＜0.001)，其死亡率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.12);金納多組治療總有效率高于對照組(P＜0.001);神經(jīng)功能缺損程度評分，金納多組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。提示金納多可降低腦梗死患者的惡化率，提高臨床療效，改善患者神經(jīng)功能缺失，減少致殘率;可能緣于觀察時間及樣本量等方面的因素，未發(fā)現(xiàn)金納多對患者死亡率的影響。Oskouei等［3］通過隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，甚至認(rèn)為銀杏葉提取物對急性腦梗塞患者具有神經(jīng)保護(hù)作用。

董風(fēng)其等［4］觀察也發(fā)現(xiàn)，金鈉多在治療急性頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗塞患者的總有效率和神經(jīng)功能缺損改善明顯優(yōu)于丹參注射液對照組(P＜0.05)，全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原等血流變學(xué)指標(biāo)也有顯著改變(P＜0.05)，顯示出在改善血液流變學(xué)方面的作用。袁慧等［5］發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者經(jīng)金納多治療后，全血黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞電泳時間、血小板第一時相聚集率、血小板第二時相聚集率均降低，明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)。蘇玉紅等［6］在常規(guī)降血壓、顱內(nèi)壓、血糖等綜合治療的基礎(chǔ)上，給予金納多20 ml加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，靜脈滴注每日1次，連用14 d，以丹參注射液為對照。結(jié)果治療組和對照組治愈率分別為35.38%和12.30%，總有效率分別為95.38%和75.38%，且治療后ET、TXB2血漿水平明顯下降，PGF1α顯著升高(P＜0.01)，血液流變學(xué)檢查也有明顯改善。提示該藥物在抑制血小板聚集、血栓形成、調(diào)節(jié)血管舒張收縮均具有一定的作用。劉潔等［7］觀察也發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物注射液能明顯改善急性腦梗塞患者肢體運(yùn)動功能(P＜0.05)，顯著降低血漿TXB2含量(P＜0.05)，明顯提高6-K-PGF1α水平(P＜0.05)。

閏中瑞等［8］觀察發(fā)現(xiàn)，金納多可明顯增加腦局部血流灌注量(P＜0.001)，但對顱內(nèi)主要動脈的血流速度并無明顯影響。楊純玉等［9］在口服腸溶阿司匹林、尼莫地平、雙嘧達(dá)莫等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用金納多靜脈滴注，14 d為1個療程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率明顯高于對照組(P＜0.01)，且治療組治療后微循環(huán)管襻形態(tài)、襻周形態(tài)、流態(tài)、總積分均顯著改善(P＜0.01)，提示銀杏葉提取物還有改善患者微循環(huán)狀態(tài)的作用。郭立斌等［10］給予急性腦梗死患者金納多注射液10 ml加入5%葡萄糖液250 ml靜脈滴注，每天1次，14 d為1個療程，對照組給予低分子右旋糖酐500 ml靜脈滴注，每天1次，14 d為1個療程。治療7 d發(fā)現(xiàn)，患者血漿IL-6和CRP明顯降低，治療組患者IL-6和CRP濃度分別降低約39.1%和40.2%(P＜0.05)，與對照組比較，IL-6和 CRP的濃度分別降低約 30.1%和36.3%(P＜0.05)，推測銀杏葉提取物具有一定的抗炎作用，對急性腦梗塞的治療作用與抑制及下調(diào)病變部位的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

1.2 椎-基底動脈系統(tǒng)供血不足

椎-基底動脈供血不足是由各種原因引起的椎-基底動脈狹窄或閉塞，導(dǎo)致腦干、小腦或枕葉皮層缺血而引起的臨床問題，是常見的缺血性腦血管疾病，臨床上可以見到以發(fā)作性眩暈等為代表的后顱凹受累的癥狀和體征，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。張晉岳［11］在給予椎-基底動脈供血不足患者抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂、控制血壓、降糖藥物治療的基礎(chǔ)上，治療組給予金納多注射液20 ml加入生理鹽水250 ml靜脈滴注，每日1次，14 d為1個療程。對照組則給予川芎嗪注射液80 mg加入生理鹽水250 ml靜脈滴注。結(jié)果顯示，對照組治療后總有效率71.43%，治療組治療后總有效率94.29%，2組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。韋曉勇［12］給予金納多注射液15 ml加入5%葡萄糖注射液或生理鹽水250 ml靜脈滴注，每天1次，2周為1個療程，以丹參注射液16 ml加入5%葡萄糖注射液或生理鹽水250 ml靜脈滴注為對照，觀察由椎-基底動脈供血不足引起眩暈的臨床療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率63.3%，對照組20.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，且金納多在改善血漿比黏度方面也明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)。

李欣等［13］給予椎基底動脈短暫缺血性眩暈患者金納多25 ml溶于500 ml生理鹽水中靜脈滴注，每日2次，同時給予能量合劑和營養(yǎng)神經(jīng)藥物。分別于療程第7、10、14、21天時行11次/s的常規(guī)腦干誘發(fā)電位(ABR)測試和51次/s的高刺激率ABR測試。為避免聽力對測試結(jié)果的影響，他們以51次/s與11次/s的ABR差值作為分析參數(shù)。21 d治療后發(fā)現(xiàn)，除Ⅰ波潛伏期兩者無差異外，其余各波潛伏期及波間期與治療后明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。尤其在發(fā)病早期，ABR波Ⅴ潛伏期和Ⅰ～Ⅴ波間期延長更為明顯。筆者認(rèn)為，可以用51次/s與11次/s的ABR差值作為分析參數(shù)進(jìn)行治療前后比較，作為評估椎-基底動脈供血不足療效的客觀手段。

1.3 短暫性腦缺血發(fā)作

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)是指短暫性、可逆、局部腦血液循環(huán)障礙，是腦梗塞的獨(dú)立高危因素，針對TIA的有效治療對于減少完全性中風(fēng)的發(fā)生，避免神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失具有重要意義。蘇維海［14］給予銀杏葉提取物35 mg加入生理鹽水500 ml，每日1次靜脈點(diǎn)滴，10 d為1個療程治療TIA，以低分子右旋糖酐、谷維素或維生素等為對照，觀察2組患者治療前后血液流變學(xué)改變。結(jié)果顯示，治療組有效率93.3%，明顯高于對照組的64.3%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);治療后治療組全血黏度、血小板黏附率、纖維蛋白原明顯降低(P＜0.01)，血漿黏度也有所降低(P＜0.05)，而對照組各項(xiàng)指標(biāo)則無明顯改變;2組治療后以上指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示金納多除能顯著改善TIA患者的臨床癥狀，還能改善患者的血液流變學(xué)狀況，樊金蓉等［15］也觀察到類似的結(jié)果。解穎等［16］在常規(guī)應(yīng)用抗凝劑改善循環(huán)及營養(yǎng)神經(jīng)藥的基礎(chǔ)上，治療組加用金納多注射液20 mg加入5%葡萄糖注射液靜滴，每日1次，連用21 d。對照組僅用上述基礎(chǔ)治療方法，也取得了較滿意的臨床療效。

2 作用機(jī)理研究

銀杏葉提取物在治療缺血性腦血管病方面的作用是多方面的，涉及缺血性腦血管病病理生理的諸多環(huán)節(jié)。

首都醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室［17］用大鼠大腦中動脈閉塞模型研究銀杏葉提取物對大鼠局灶性腦缺血的防治作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物可以顯著降低大鼠腦梗死范圍和腦含水量，改善行為障礙，組織學(xué)結(jié)果還顯示細(xì)胞損傷程度明顯減輕。顧玲等［18］發(fā)現(xiàn)，大腦局灶性缺血再灌注動物模型經(jīng)金納多腹腔給藥后，半暗帶凋亡細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量較未給藥者明顯減少(P＜0.05或P＜0.01)，表明金納多能夠改善腦缺血引起的大腦皮質(zhì)部分神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞凋亡。楊霄鵬等［19］發(fā)現(xiàn)，金納多通過抑制腦缺血再灌注大鼠MMP-9的活性，減輕因缺血再灌注引起的血腦屏障通透性增加，提示該藥物對局灶性腦缺血具有一定的保護(hù)作用。

宋利春等［20］研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血可以使神經(jīng)元凋亡數(shù)以及caspase-9和caspase-3的蛋白與mRNA表達(dá)顯著增加，提示線粒體通路參與了腦缺血后神經(jīng)元凋亡的調(diào)控。在給予金納多干預(yù)后，能顯著減少腦缺血后神經(jīng)元凋亡，并能減少缺血周邊區(qū)caspase-3和caspase-9蛋白及mRNA表達(dá)，其抗凋亡作用與劑量相關(guān)，大劑量組明顯優(yōu)于小劑量組，提示一定的劑量依賴性。他們［21］還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)金納多治療后除大鼠腦組織中的神經(jīng)元凋亡數(shù)目對照組明顯減少外，caspase-8蛋白表達(dá)水平也明顯降低，提示銀杏葉提取物可能通過抑制死亡受體通路而減少神經(jīng)元凋亡，且大劑量治療組神經(jīng)元凋亡數(shù)目及caspase-8蛋白表達(dá)水平均明顯低于小劑量組，顯示了一定的量效關(guān)系。

張鴻等［22］研究也發(fā)現(xiàn)，金納多可以減少腦缺血再灌注各時點(diǎn)凋亡細(xì)胞數(shù)量(P＜0.01)，提高Bcl-2蛋白表達(dá)(P＜0.01)，降低 Bax蛋白表達(dá)(P＜0.01)。韓雪梅等［23］也發(fā)現(xiàn)，金納多可以使腦缺血再灌注Fas蛋白表達(dá)減少，Bcl-2蛋白表達(dá)增多，對腦缺血再灌注損傷起保護(hù)作用。

研究發(fā)現(xiàn)，PKC的激活直接參與缺血性神經(jīng)元損傷，并與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切。楊宏等［24］研究顯示，金納多抑制PKC活性，可能減輕缺血后腦損傷，對腦組織有一定的保護(hù)作用。腦缺血后即可發(fā)生DNA斷裂損傷，并隨再灌注時間延長進(jìn)一步增加。韓雪梅等［25］發(fā)現(xiàn)，金納多可明顯減輕腦缺血再灌注損傷并降低DNA裂解率，減輕腦缺血再灌注后神經(jīng)元損傷及減少缺血性凋亡。腦缺血再灌注海馬ATP酶活性降低，王光海等［26］發(fā)現(xiàn)，金納多干預(yù)后Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性，使超氧化物歧化酶水平明顯升高(P＜0.05)，丙二醛水平降低(P＜0.05)，金納多具有清除自由基、改善能量代謝和提高ATP酶活性的作用。

縱觀臨床和實(shí)驗(yàn)方面研究，銀杏葉提取物通過競爭性拮抗血小板活化因子(PAF)的膜受體而抑制PAF，防止PAF誘發(fā)血小板聚集和血栓形成，降低血液黏稠度，改善血液流變性，抑制興奮性氨基酸毒性，保護(hù)線粒體，清除自由基，抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

3 不良反應(yīng)

國內(nèi)對銀杏葉提取物臨床應(yīng)用不良反應(yīng)報(bào)道較少，偶有胃腸不適、低血壓、頭痛及過敏性皮炎的發(fā)生，一般可自行緩解。

根據(jù)筆者臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，銀杏葉提取物具有一定的擴(kuò)血管作用，其運(yùn)用不當(dāng)少數(shù)患者會出現(xiàn)盜血現(xiàn)象，故該藥每次使用的量不宜過大，15～20 ml較為適宜。另外要避免短時間內(nèi)大量入血，靜脈滴注的速度不宜過快，如此則可減少該藥不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 存在問題

從目前能檢索到的文獻(xiàn)來看，臨床研究大多屬于低水平的臨床觀察，缺乏設(shè)計(jì)嚴(yán)格、高水平的多中心、雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)，有關(guān)臨床研究結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證。根據(jù)筆者檢索到的文獻(xiàn)，臨床運(yùn)用銀杏葉提取物的劑量較為混亂，從10～30 ml均可見諸報(bào)道，每日治療有1次也有2次，療程從7～14 d不等，有待進(jìn)一步規(guī)范。

盡管存在上述問題，銀杏葉提取物仍不失為在缺血性腦血管病治療上頗有前景的藥物，值得進(jìn)一步開發(fā)、研究、推廣應(yīng)用。

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:A

:1006-3250(2015)07-0912-03

2015-02-19

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:劉 磊，主管藥師，中醫(yī)本科，從事藥品的調(diào)配咨詢工作，Tel:85231367，E-mail:liuleily100@me.com。