羥基磷灰石復合材料制備技術的研究進展

張 琦， 浦益瓊， 王 冰*， 張 彤， 吳佩穎

（1.上海中醫藥大學，上海201203；2.上海杏靈科技藥業股份有限公司，上海201703）

羥基磷灰石復合材料制備技術的研究進展

張 琦1， 浦益瓊1， 王 冰1*， 張 彤1， 吳佩穎2*

（1.上海中醫藥大學，上海201203；2.上海杏靈科技藥業股份有限公司，上海201703）

生物材料羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）是脊椎動物骨骼和牙齒的重要無機組分，具有優良的生物相容性、生物活性、骨傳導性，化學性質穩定，可作為藥物緩釋載體和骨組織工程學的修復材料。但其單獨使用時，存在脆性大、抗疲勞強度不高、易團聚等缺點，因此多與其他材料聯用，以形成性質更加優良的復合材料。另外，在羥基磷灰石中，納米羥基磷灰石 （nHA）由于具有高比表面積、高載藥量、腫瘤抑制性等常規HA所不具有的性質，受到了更加廣泛的關注。本文查閱近15年來國內外相關文獻，從納米羥基磷灰石復合材料的制備方法及其各自優勢進行綜述，以展示羥基磷灰石復合材料在制劑應用中的進展，對研究者開展相關研究提供文獻基礎。

羥基磷灰石；納米羥基磷灰石；復合材料；制劑工藝

隨著制藥技術和材料科學的不斷發展，新藥品與新技術的不斷研發，對那些科技含量高、環境負荷低、生物相容性好、載藥量高、再分散性好、可生物降解且能定時定點定量釋藥的載體材料的需求正日益迫切。但是目前來看，對于單一成分的載體而言，很難同時具有上述性質，而復合材料的出現則解決了這一問題。復合材料是將兩種或兩種以上的材料通過物理或化學方法處理，制備出在性狀外觀及微觀組成上具有新性能的復合材料。本文查閱近15年來國內外相關文獻，將納米羥基磷灰石復合材料的制備方法及其各自優勢進行綜述，以展示羥基磷灰石聯用復合材料在制劑應用中的進展。

羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）又稱羥磷灰石，是人體骨骼組織的主要無機組成成分，人的牙釉質中其含有量約為96 wt%，骨頭中也占到69 wt%左右。自從20世紀50年代以來，隨著人們對其認識的深入，HA受到了國內外材料學家和藥學研究人員的廣泛關注。而納米羥基磷灰石 （nHA）是一種新型納米生物材料，具有無毒、無刺激性、比表面積較大、載藥量大、生物相容性優良、生物活性高、化學性質穩定等優點。但是，由于其單獨使用時具有脆性大、抗疲勞強度不高、可塑性差、易團聚、釋藥時有突釋效應等缺點，因此需要與其他材料聯用，以改善這些缺點，獲得更加優良的制劑材料性能。

1 納米材料復合的目的

根據李鳳生等［1］研究顯示，對于納米材料復合的目的可以分為兩點：（1）改善納米微粒的分散性。納米微粒分散性差是由于其自身的性質所決定的，而使用其他材料在納米微粒表面發生吸附、反應、包裹或成膜時能夠降低表面能，防止團聚； （2）使得納米微粒具有新的功能特性。材料經復合后能發揮其共同的優勢，甚至可以具有新的物理、化學或生物功能來滿足新的需求［2］。

2 nHA復合材料的制備方法

通常nHA可以與甲殼素、聚乳酸、聚氨酯、聚乙烯、聚乙二醇、膠原等成分及其衍生物結合，形成復合材料［3］。其常用的制備方法有機械混合法、表面包覆法、乳劑法、原位聚合法、表面聚合物枝接法。

2.1 機械混合法 機械混合法［1］是納米材料聯用的最基本方法之一，通過機械研磨、攪拌使多種材料均勻地混合在一起，形成新型材料。其中，常用的方法有超聲、研磨、攪拌、熔融擠出以及靜電紡絲等，但是由于單一的方法存在不足，因此常通過多種方法配合使用，以達到較好的效果。常與nHA結合形成復合材料的成分有聚乳酸、殼聚糖、聚氨酯以及其他納米纖維。

李麗等［4］利用超聲分散和研磨法合成了nHA/聚1，2-丙二醇-癸二酸-檸檬酸酯的復合材料，使得nHA的拉伸強度和彈性有所提升。劉愛紅等［5］利用粒子瀝濾法合成了納米羥基磷灰石/羧甲基殼聚糖多孔生物復合材料，他們將一定比例的nHA與羧甲基殼聚糖置于球磨機中充分混合后，加入等量的對二氯苯 （造孔劑）研磨混合，超聲振蕩2 h后，加入16.7 wt%的檸檬酸溶液，混勻后注入模具，加壓成型，于空氣中放置4 h，再置于乙醇中超聲振蕩8 h，最后80℃下烘3 h即得，其中復合材料內的成分并無改變，依然是HA與羧甲基殼聚糖，但是羧甲基和胺基分別與HA的羥基和Ca2+發生了不同程度的作用，形成了比較穩固的界面結合，并且提高了材料的孔隙率以及抗壓強度

（21 MPa）。Jiang等［6］通過攪拌、凍干的方法，將殼聚糖和羧甲基纖維素加入nHA懸濁液中，充分攪拌后加入冰醋酸，固化后于-30℃的環境下冷凍過夜，凍干后獲得支架材料，其中各組成成分未發生改變，而殼聚糖的-NH3+與羧甲基纖維素的-COO-之間通過靜電吸引形成網狀結構，nHA填充于其中，形成穩定結構，其抗壓強度好、孔隙率高、有良好的組織相容性。Cheng等［7］通過熔融-混合與注射成模工藝制備了聚丙烯/碳納米纖維-羥基磷灰石納米棒復合材料，先將各成分熔融混合，再擠出制粒，干燥后通過注射成模工藝制成復合材料，其抗形變能力、熱穩定性以及生物相容性都有所提高。Adnan等［8］將胰島素 （I）插接于nHA表面，然后使用聚乳酸（PLGA）通過靜電紡絲法制備出PLGA/nHA-I復合納米纖維，體外研究發現其對細胞黏附、增殖和分化的促進作用大于單一材料。Wu等［9］通過靜電紡絲技術和仿生礦化制備出了I型膠原/聚己內酯/納米羥基磷灰石支架，其具有優良的生物相容性和骨誘導性，可以作為一種牙周組織工程學的新型支架材料。Kolmas等［10］將nHA與前期制得的聚氨酯 （溶于二甲亞砜）和NaCl（致孔劑）混合，注入模具，洗滌干燥后制得多孔復合二磷酸鹽給藥材料，對二膦酸鹽類藥物有緩釋作用，有較高的載藥量和較好的機械性能。另外，孫康寧等［11］通過超聲分散工藝制備出了較佳的碳納米管/羥基磷灰石復合材料。

2.2 表面包覆法 表面包覆法是指在一定介質中，使所復合的材料通過物理方式均勻地包覆于另一材料表面，以優化材料性質的方法。它可以在包覆材料表面形成殼核結構，降低材料的表面能，使其具有良好的分散性以及緩釋控釋作用，并且根據所選材料不同，能賦予材料新的特性，如高彈性、抗壓強度等。通常表面包覆法主要可以分為固相包覆法、液相包覆法、物理氣相包覆法、微膠囊包覆法［1］。

由于nHA為納米結構，不易進行固相、氣相包覆，因此其復合材料的制備多用液相包覆法，而且以沉淀法和溶膠凝膠法為主。薄穎慧等［12］利用液相包覆法 （沉淀法）制備了聚乳酸/羥基磷灰石復合材料，向HA的丙酮懸浮液中加入相當于體積2%～3%的聚乳酸，充分攪拌后滴加等體積量的水，使聚乳酸沉積于nHA表面，所得粒子顯示出良好的分散性。許鳳蘭等［13］通過溶液法 （溶膠凝膠法）首次將羥基磷灰石和聚乙烯醇 （PVA）溶液復合，制備出nHA/PVA復合水凝膠復合材料，能夠降低nHA的表面能，有利于其分散，同時nHA/PVA復合材料兼具nHA的生物活性和PVA的高彈性、高含水性，并且制備技術簡單，材料易于加工成型。龐桂花等［14］通過溶劑沉淀法，并利用聚乙二醇、聚乙烯醇、硬脂酸對nHA進行了物理包覆，其中以5%聚乙二醇/nHA的分散性最好。馮慶玲等［15］采用仿生法（沉淀法），將Ⅰ型膠原蛋白加入含nHA的HCl溶液中，稀釋混勻后滴加KOH溶液，當pH=7.4時出現沉淀，離心、凍干后得到羥基磷灰石/膠原的復合材料，這是一種可以與骨組織形成界面化學鍵合的、具有生物降解性的生物活性材料。Uskokovic′等［16］利用超聲輔助的連續沉淀法制備出了羥基磷灰石/殼聚糖納米微粒，它能夠明顯地降低藥物的突釋效應，并且可以實現控釋緩釋。

2.3 乳劑法 王楊等［17］制備以羥基磷灰石為載藥核心，以聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物/聚乙二醇（PHBV/ PEG）為外包物的nHA-PHBV/PEG-GM緩釋小球，將含藥的nHA凍干粉分散于含有PEG和PHBV的二氯甲烷溶液中作為內向，迅速倒入含0.4%甲基纖維素的外水相中，劇烈攪拌使二氯甲烷完全蒸發，即得緩釋小球，其具有良好的組織相容性、載藥量大并具緩釋作用。Schlaubitz等［18］使用W/O乳劑法將nHA和多糖微粒復合，取75%支鏈淀粉和25%右旋糖酐溶于nHA的混懸液中，以NaCl為致孔劑，然后在攪拌下將混合物分散到菜籽油中，通過三偏磷酸鈉使多糖小球發生交聯 （50℃、20 min），所得的支鏈淀粉/右旋糖酐/nHA多孔復合小球用于填充骨缺損時，具有更好的骨形成性和礦化作用。李像等［19］采用單乳化溶劑揮發法 （S/O/W）制備聚乳酸/納米羥基磷灰石—多西紫杉醇（PLGA/nHA-DTX），在溶有DTX的二氯甲烷（DCM）中加入nHA微粒，充分混勻后除去DCM，再將所得干粉加入含PLGA的DCM溶液中，高速攪拌形成S/O乳劑，迅速倒入含過量甲基纖維素的去離子水中，得到S/O/ W乳液，攪拌至DCM完全揮發后，靜止、離心析出沉淀，凍干即得，所得的PLGA/nHA-DTX復合微球對藥物有較強的吸附作用 （形成氫鍵），能提高藥物的包封率和緩釋作用。

2.4 原位聚合法 原位聚合法是指在一定條件下，將材料的合成與聯用同時進行以形成復合材料的方法［20］，通常有共沉淀法、共滴定法、交替沉淀法、溶膠凝膠法。

呂彩霞等［21］通過共沉淀法直接制備納米羥基磷灰石/殼聚糖/硫酸軟骨素復合材料，將硫酸軟骨素以去離子水溶解后，加入殼聚糖溶液中，混合均勻后加入硝酸鈣溶液，在劇烈攪拌下滴入磷酸二氫鉀溶液，所得沉淀即為該復合材料，其具有生物活性和相容性，有利于基質細胞的貼附和生長，能夠作為骨修復材料使用。Reves等［22］采用共沉淀法，將殼聚糖溶液滴入混合溶液中形成殼聚糖/nHA小球，以其制成的骨支架材料具有良好的抗壓強度和生物相容性。林曉艷等［23］通過共滴定法制備了納米羥基磷灰石/膠原蛋白復合材料，與微米級的復合材料相比，其生物可降解性高、表面能更大、生物活性更高、生物相容性更良好。Jiang等［24］通過交替沉積法將nHA沉積于含PET+SF（聚對苯二甲酸乙二醇酯+絲素蛋白）的人工韌帶上，將其浸于CaCl2溶液中，置于機械搖動器 （150 r/min、37℃、1 h）上，之后用濾紙吸干多余水分，置于Na2HPO4溶液中1h（Ca∶P為1.67），交替進行3次，洗凈干燥后獲得PET+SF+nHA人工韌帶，它能夠在骨形成過程中形成一個更加自然的微環境來增加其骨誘導性和骨傳導性。楊曉慶等［25］利用溶膠-凝膠法，通過鈦酸丁酯的水解和冰醋酸來控制反應速率，從而原位合成了醫用羥基

磷灰石/二氧化鈦納米復合材料，實現了羥基磷灰石和二氧化鈦在納米級上的復合，使兩者之間形成化學鍵，具有自清潔性、防塵殺菌性、生物相容性和活性。郭文豪等［26］利用羧甲基葡萄糖和Ca2+的相互作用，誘導羥基磷灰石成核生長，成功制備了羧甲基葡萄糖/羥基磷灰石納米復合微粒，形貌為核殼結構，粒度分布均勻。

2.5 表面聚合物枝接法 表面聚合物枝接法指在納米微粒表面通過聚合反應生成聚合物膜，形成核殼結構的納米聚合物復合粉體［1］，由于納米材料枝接后的表面性質由高分子結構決定，因此可以其具有的空間位阻效應或者靜電排斥作用來提高材料的分散性。

表面聚合物枝接法用于nHA時，通常是利用其自身帶有的羥基基團或Ca2+來進行的，有時還會利用偶聯劑或交聯劑。魏俊超等［27］先使用γ-氨基丙基三乙氧基硅烷對nHA進行表面處理，將其表面的羥基基團替換為活性氨基基團，引發γ-芐基-L-谷氨酸-N-羰基環內酸酐的開環聚合反應，獲得表面枝接聚 （γ-芐基-L-谷氨酸）的羥基磷灰石，再以異丙醇為引發劑，辛酸亞錫為催化劑，引發丙交酯的開環聚合反應，制備出表面枝接聚 （γ-芐基-L-谷氨酸）的羥基磷灰石/聚乳酸納米復合材料，其具有良好的生物相容性。Liao等［28］通過表面枝接法將聚γ-芐基-L-谷氨酸（PBLG）枝接于HA納米微粒上形成PBLG-g-HA，然后經熱致相分離法制得PBLG-g-HA/PLLA多孔支架，此復合材料能夠用于骨組織愈合，可以誘導新骨生成并且抑制破骨細胞的繁殖。楊春莉等［29］首次采用十八烷基三氯硅烷 （OTS），通過硅烷化反應在HA顆粒的表面構建出共價鍵鍵合改性層，再與聚乳酸 （PLLA）復合形成了多孔材料，OTS的存在提高了PLLA和HA之間的界面相容性，同時不會改變細胞在復合材料上的黏附和生長狀態。徐敏等［30］通過HA和γ-氨丙基三乙氧基硅烷反應，得到表面氨基化的羥基磷灰石（HAAPS），然后引發L-苯丙氨酸的N-羰基環內酸酐開環聚合，得到表面接枝L-聚苯丙氨酸的羥基磷灰石，該材料能夠有效地防止HA的團聚作用，并且具有良好的生物相容性。Zeng等［31］應用酰溴（BIBB）對nHA的羥基基團進行取代，再利用甲基丙烯酸羥乙酯 （HEMA）對其進行取代形成HA-PHEMA，最后與ε-己內酯（ε-CL）通過開環聚合反應形成分子刷狀的表面枝接物。Asefnejad等［32］利用溶膠凝膠法，將nHA加入預先配置好的聚氨酯溶液中，充分攪拌后迅速凍干，使溶劑蒸干，得到了聚氨酯/磷灰石納米復合支架，其中nHA上的羥基基團與聚氨酯形成了穩定的化學鍵，此材料具有多孔性，并且孔徑明顯降低，其抗壓強度、吸水性均有所提高。羅慶平等［33］通過熔化共混等工藝制備了羥基磷灰石粉末的磷酸單酯 （PL）偶聯劑表面改性復合物，PL是一種高效偶聯劑，與HA的反應活性高 （其親水基團與HA的OH發生吸附，形成化學鍵），能與之形成穩定的鍵合，所得到的HA-PL具有良好的疏水性和穩定性，再與其他高聚物共混能夠大大改善HA與高聚物的結合性能。廖建國等［34］采用硅烷偶聯劑 （KH-560）對納米羥基磷灰石進行處理，其中硅羥基 （Si-OH）與磷酸氫根（HPO4

2-）基團之間能夠脫水形成穩定的Si-O-P化學鍵，此外硅羥基與HA表面的-OH間亦能夠脫水形成化學鍵合，之后再與聚碳酸酯 （PC）復合，形成具有良好化學性能的HA/PC復合材料。

3 展望

納米羥基磷灰石是一種無毒、無刺激性、有較高的比表面積、載藥量大、有優良的生物相容性、較高生物活性以及穩定的化學性質的新型生物材料，羥基磷灰石以其獨有的優勢在當今受到了越來越多的重視。雖然在其單獨使用時有諸如脆性大、抗疲勞強度不高、可塑性差、易團聚、釋藥時有突釋效應等缺點，但是當nHA與其它材料聯用后，這些問題都會得到解決或者改善。但是，仍有許多問題有待解決，如有些制劑口服給藥的生物利用度較低，只能通過靜脈注射等方法給藥，患者依從性差，例如紫杉醇注射液［35］；另外，雖然通過實驗室制備出了符合藥用條件的制劑材料，但是其生產成本過高，不利于進行工業化生產，需要對制劑工藝進行優化改善。相信未來通過材料學、醫學、物理學、生物化學等多個領域的合作，這些問題都會得到解決，獲得更理想的納米羥基磷灰石復合材料，充分發揮其應用價值。

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R944

A

1001-1528（2015）12-2722-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.12.032

2014-12-29

國家自然科學基金 （81303233）；上海市衛生局項目 （20124074）

張 琦（1992—），男，碩士，研究方向為中藥微粒給藥系統。E-mail：Zhang645654@163.com

*通信作者：王 冰，女，副教授，從事中藥納米給藥系統研究。E-mail：annabel_cn@163.com